_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 194
47.5k
|
|---|---|
12440953
|
النظم البيولوجية تستخدم مجموعة متنوعة من الآليات للحفاظ على وظائفها في مواجهة التغيرات البيئية والجينية. تزداد الأدلة على أن، بين أدوارها كمنظمات تعبير الجينات بعد النسخ، تساعد الرنا الصغيرة (miRNAs) في منح القوة للعمليات البيولوجية من خلال تعزيز برامج النسخ وتخفيف النسخات الشاذة، وقد تساعد في بعض سياقات الشبكة على قمع التقلبات العشوائية في عدد نسخ النسخ. هذه الأنشطة تؤثر بشكل كبير على التطور الطبيعي والفسيولوجيا، والمرض، والتطور. هنا، سنناقش أمثلة وأسس الرنا الصغيرة التي تساهم في القوة في الأنظمة الحيوانية.
|
12442311
|
الخلفية: كان الدواء المسكن الكومبروكسامول (مزيج الباراسيتامول والدكستروبروبوكسيفين) مشاركًا بشكل واسع في حالات التسمم القاتلة. أثارت مخاوف بشأن ملف سلامته وفاعليته واستخدامه الواسع في حالات التسمم الانتحاري سحب الدواء في المملكة المتحدة في عام 2005، مع سحب جزئي بين عامي 2005 و2007، وسحب كامل في عام 2008. كان هدفنا في هذه الدراسة تقييم العلاقة بين سحب الكومبروكسامول وتوصفه وموت الأشخاص في إنجلترا وويلز في الفترة من 2005 إلى 2010 مقارنة بالفترة من 1998 إلى 2004، بما في ذلك تقدير تأثيرات الاستبدال المحتملة بواسطة مسكنات أخرى.
الطرق والأبحاث: حصلنا على بيانات الوصفات الطبية من مركز معلومات الصحة والخدمات الاجتماعية NHS (إنجلترا) وشركاء خدمات الوصفات الطبية في ويلز، وبيانات الوفيات من مكتب الإحصاء الوطني. أجرينا تحليل سلسلة زمنية متقطعة لوصفات الأدوية وموت الأشخاص (الانتحار، الأحكام المفتوحة، التسمم العرضي) التي تشمل مسكنات فردية. كان تقليل وصف الكومبروكسامول بعد سحب الدواء في عام 2005 مصحوبًا بزيادة في وصف عدة مسكنات أخرى (الكوكودامول، الباراسيتامول، الكودايين، الكوديدرامول، الترامادول، الأوكسيكودون، والمورفين) خلال الفترة من 2005 إلى 2010 مقارنة بالفترة من 1998 إلى 2004. كانت هذه التغييرات مرتبطة بتقليل كبير في وفيات التسمم بالكمبروكسامول التي صدرت أحكام انتحار أو سبب غير محدد، بمعدل -21 حالة وفاة (فاصل ثقة 95% -34 إلى -8) في كل ربع، مما يعادل حوالي 500 حالة وفاة انتحارية أقل (-61%) على مدى الستة سنوات من 2005 إلى 2010، و-25 حالة وفاة (فاصل ثقة 95% -38 إلى -12) في كل ربع، مما يعادل 600 حالة وفاة أقل (-62%) عند تضمين وفيات التسمم العرضي. لم يكن هناك تغيير ملحوظ في وفيات المسكنات الأخرى، باستثناء زيادة في تسمم الأوكسيكودون، ولكن الأرقام كانت صغيرة. كانت القيود أن الدراسة كانت قائمة على وفيات تشمل أدوية فردية فقط، ولا يمكن تقييم التغييرات في وفيات المورفين الموصوف.
الاستنتاجات: خلال الستة سنوات التي تلت سحب الكومبروكسامول في المملكة المتحدة، كان هناك تقليل كبير في وفيات التسمم التي تشمل هذا الدواء، دون زيادة ملحوظة في وفيات المسكنات الأخرى.
|
12471115
|
الخلفية: الميكروكوكوس هو ميكروب متعدد الأشكال، وموطنه الأساسي هو البلعوم الأنفي. يوجد أكثر من 90 نوعًا مختلفًا، ووجود أكثر من نوع في البلعوم الأنفي أمر شائع. فهم حمل الميكروكوكوس ضروري لتقييم تأثير اللقاحات المضادة للميكروكوكوس. الطرق التقليدية لتحديد الأنواع غير فعالة في الكشف عن وجود أكثر من نوع في نفس العينة، وهناك بيانات قليلة تقارن بين الطرق الجديدة التي تم تطويرها خلال العقد الماضي. أنشأنا مشروع PneuCarriage، وهو دراسة دولية متعددة المراكز كبيرة مخصصة لتحديد أفضل الطرق لتحديد أنواع الميكروكوكوس في الدراسات حول حمل الميكروكوكوس.
الطرق والأبحاث: تم توزيع عينات مرجعية إلى 15 مجموعة بحثية للاختبار العمى. تم استخدام 20 طريقة لتحديد أنواع الميكروكوكوس لاختبار 81 عينة مخبرية (مضافة) تم إعدادها في المختبر. تم استخدام أفضل خمس طرق أداء لاختبار 260 عينة من البلعوم الأنفي (ميدانية) تم جمعها من الأطفال في ست دول ذات حمل عالي. تم تحديد الحساسية والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV) للطرق الاختبارية والطريقة المرجعية (تحديد الأنواع التقليدية لأكثر من 100 مستعمرة من كل عينة). بالنسبة للطرق البديلة لتحديد الأنواع، تتراوح الحساسية الإجمالية من 1% إلى 99% (طريقة المرجعية 98%)، والقيمة التنبؤية الإيجابية من 8% إلى 100% (طريقة المرجعية 100%) عند اختبار العينات المضافة. كانت 15 طريقة لها حساسية ≥70% للكشف عن النوع السائد (الرئيسي)، بينما كانت 8 طرق فقط لها حساسية ≥70% للكشف عن الأنواع الثانوية. بالنسبة للعينات الميدانية، تتراوح الحساسية الإجمالية من 74.2% إلى 95.8% (طريقة المرجعية 93.8%)، والقيمة التنبؤية الإيجابية من 82.2% إلى 96.4% (طريقة المرجعية 99.6%). كانت طريقة المصفوفة هي الأعلى حساسية (95.8%) وقيمة تنبؤية إيجابية عالية (93.7%). أكبر عيب في هذه الدراسة هو عدم تضمين جميع الطرق البديلة المتاحة لتحديد الأنواع.
الاستنتاجات: معظم الطرق كانت قادرة على الكشف عن النوع السائد في العينة، ولكن العديد منها لم تكن فعالة في الكشف عن أنواع الميكروكوكوس الثانوية. كانت طريقة المصفوفة مع خطوة تضخيم الثقافة هي الطريقة الأعلى أداء. نتائج هذه التقييم الشامل ستساعد في تقييم اللقاحات المستقبلية ودراسات التأثير، خاصة في المناطق ذات الدخل المنخفض، حيث لا يزال حمل مرض الميكروكوكوس عاليًا.
|
12489688
|
الخلايا اللمفاوية المتعددة النواة (الخلايا اللمفاوية المتعددة النواة) هي خلايا متخصصة بشكل كبير لوظيفتها الأساسية، وهي البلعمة وتدمير الميكروبات. عندما يتم تغطيتها بالمواد المهيجة (عادةً ما تكون من مكونات المكملات والمناعة)، ترتبط الميكروبات بمستقبلات محددة على سطح البلعمية، مما يؤدي إلى انحناء غشاء الخلية ودمج الميكروب في فاجوسوم داخل الخلية. ثم يحدث انفجار في استهلاك الأكسجين، ويتم تحويل معظم الأكسجين الإضافي المستهلك، إن لم يكن كله، إلى أنواع الأكسجين التفاعلية للغاية. بالإضافة إلى ذلك، تفرغ الحبيبات السيتوبلازمية محتوياتها داخل الفاجوسوم، مما يؤدي إلى موت الميكروب المبلع بسرعة. من بين الأنظمة المضادة للميكروبات التي تتكون في الفاجوسوم، هناك نظام يتكون من بيروكسيداز المايلو (MPO)، الذي يتم إطلاقه في الفاجوسوم خلال عملية تفريغ الحبيبات، بيروكسيد الهيدروجين (H2O2)، الذي يتم تكوينه بواسطة الانفجار التنفسي، وحاليد، وخاصة الكلور. المنتج الأولي لنظام MPO-H2O2-كلوريد هو حمض الهيبوكلوروس، وقد تم اقتراح تكوين الكلور، الكلورامين، الجذور الهيدروكسيلية، الأكسجين المفرد، والأوزون. يمكن أن يتم إطلاق هذه نفس المواد السامة إلى خارج الخلية، حيث قد تهاجم الأنسجة الطبيعية وبالتالي تساهم في تطور المرض. ستنظر هذه المراجعة في المصادر المحتملة لـ H2O2 لنظام MPO-H2O2-halide؛ منتجات النظام السامة لـ MPO؛ الأدلة على مشاركة MPO في النشاط المضاد للميكروبات في الخلايا اللمفاوية المتعددة النواة؛ مشاركة الأنظمة المضادة للميكروبات المستقلة عن MPO؛ ودور نظام MPO في تلف الأنسجة. ويخلص إلى أن نظام MPO يلعب دورًا مهمًا في النشاط المضاد للميكروبات في البلعميات.
|
12513042
|
دور البروستاجلاندين E(2) في مختلف الأحداث الفسيولوجية المرضية يؤكد على أهمية فهم دور إنزيمات تركيب البروستاجلاندين E (PGESs) في الجسم الحي. ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن أي دراسة حول العلاقة الوظيفية لـ microsomal PGES-1 (mPGES-1) مع عمليات الشفاء الفسيولوجية للقرحة المعدية، أو مع تكوين الأوعية الدموية، الذي هو ضروري لهذه العمليات. في هذا التقرير، اختبرنا ما إذا كان mPGES-1 يلعب دورًا في شفاء القرحة المعدية وتعزيز تكوين الأوعية الدموية باستخدام فئران mPGES-1 knockout (mPGES-1 KO) وفئران النوع البري (WT). تم إحداث القرحة المعدية عن طريق تطبيق حمض الأسيتيك بنسبة 100% على الغشاء البري، وتم قياس مساحات القرحة بعد ذلك. تم تحفيز mPGES-1 مع السيكلوأوكسيجيناز-2 في أنسجة التليف مقارنةً بالأنسجة المعدية الطبيعية. كان شفاء القرحة التي تسببها حمض الأسيتيك متأخرًا بشكل كبير في فئران mPGES-1 KO مقارنةً بفئران WT. وكان ذلك مصحوبًا بتقليل تكوين الأوعية الدموية في أنسجة التليف، كما تم تقدير ذلك من خلال مستويات mRNA لـ CD31 التي تم تحديدها بواسطة PCR الزمني وكثافة الأوعية الدموية الدقيقة في أنسجة التليف. كانت مستويات mRNA لعوامل النمو المؤيدة لتكوين الأوعية، مثل عامل النمو المحول-β، عامل نمو الليفروبلاست الأساسي، وعامل نمو النسيج الضام في أنسجة التليف، أقل في فئران mPGES-1 KO مقارنةً بفئران WT. تشير النتائج الحالية إلى أن mPGES-1 يعزز عمليات شفاء القرحة وتكوين الأوعية الدموية اللازم لشفاء القرحة، وأن مثبطًا انتقائيًا لـ mPGES-1 يجب استخدامه بحذر في المرضى الذين يعانون من قرحة المعدة.
|
12552297
|
DNA بوليميراز لامدا (polλ) هو بوليميراز DNA تم اكتشافه مؤخرًا، ووظيفته الخلوية ما زالت غير واضحة. نوضح هنا أن polλ يشارك على المستوى الجزيئي في سياق الكروموسوم، في إصلاح كسور الشريط المزدوج للـ DNA (DSB) عبر الاندماج غير المتجانس للأطراف (NHEJ) في خلايا الثدييات. تعبير شكل غير نشط من حيث النشاط الكاتاليزي من polλ (polλDN) يقلل من تكرار أحداث NHEJ استجابةً لـ I-Sce-I التي تسبب كسور الشريط المزدوج للـ DNA، بينما لا تفعل الأشكال غير النشطة من نظائرها polβ و polμ ذلك. فقط الأحداث التي تتطلب معالجة أطراف الـ DNA قبل الربط تتأثر؛ وهذا العيب مرتبط بحذف كبير يحدث بالقرب من الكسر المسبب. بالإضافة إلى ذلك، تظهر الخلايا التي تعبر عن polλDN زيادة في الحساسية وعدم استقرار الجينوم استجابةً للإشعاع الأيوني، مشابهةً للخلايا التي تعاني من عيب في NHEJ. تدعم بياناتنا الحاجة إلى polλ في إصلاح مجموعة من كسور الشريط المزدوج للـ DNA في الـ DNA الجينومي، مما يساهم في الحفاظ على الاستقرار الجيني الذي يتموسطه مسار NHEJ.
|
12561083
|
الخلفية: أظهرت العديد من الدراسات أن النساء اللواتي يعانين من أمراض الشرايين التاجية غير الحاجزة لهن معدل عالٍ من الفحوصات اللاحقة، وإعادة الدخول إلى المستشفى بسبب آلام الصدر المتكررة، والتصوير التاجي المتكرر. غير واضح ما إذا كان هذا الاكتشاف خاصًا بالجنس. لذلك، قمنا بإجراء تقييم للاختلافات الجنسية في إعادة الدخول إلى المستشفى بسبب متلازمة التاجية الحادة (ACS) أو آلام الصدر لدى المرضى الذين لديهم "شرايين تاجية طبيعية" من حيث التصوير التاجي.
الطرق: دراسة متابعة لفرقة من المرضى باستخدام بيانات تصويرية و سريرية تم جمعها مسبقًا عن جميع المرضى في كولومبيا البريطانية، كندا، الذين قدموا لجراحة القلب الأولى المشتبه فيها بسبب مرض الشرايين التاجية ولكن لديهم شرايين تاجية طبيعية من حيث التصوير التاجي.
النتائج: بين 32,856 مريضًا، كان 7.1% من الرجال مقابل 23.3% من النساء لديهم شرايين تاجية طبيعية (P < .001). بين المرضى الذين لديهم شرايين تاجية طبيعية، كانت النساء أكبر سنًا وأكثر عرضة للإصابة بالارتفاع في ضغط الدم، والسكتة الدماغية السابقة، والتهاب القصبات المزمن، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية مقارنة بالرجال، ولكن لم تختلف درجة جمعية القلب الكندية للذبحة الصدرية حسب الجنس. خلال عام واحد، توفي 1.0% (19 امرأة، 18 رجل، P = .27) وحدثت سكتة دماغية لدى 0.6% (13 امرأة، 9 رجال، P = .91). كان معدل إعادة الدخول إلى المستشفى بسبب متلازمة التاجية الحادة أو آلام الصدر التي تتطلب تصويرًا تاجيًا أعلى بشكل كبير لدى النساء مقارنة بالرجال (نسبة خطر معدلة 4.06؛ 95% CI 1.15-14.31).
الاستنتاجات: في فرقة من المرضى المعاصرة، القائمة على السكان، الذين قدموا لجراحة القلب بسبب تشخيص تشنجات القلب المشتبه فيها، كانت النساء اللواتي لديهن شرايين تاجية طبيعية من حيث التصوير التاجي أكثر من أربع مرات عرضة لإعادة الدخول إلى المستشفى بسبب متلازمة التاجية الحادة/آلام الصدر خلال 180 يومًا مقارنة بالرجال. يشير الفرق الملاحظ بين الجنسين إلى أهمية اجتماعية واقتصادية كبيرة ويشير إلى أن الطرق التشخيصية التقليدية قد لا تكون مثالية للنساء.
|
12580014
|
تعبير بروتين الكيراتين 17 (K17) من الفيلاتين المتوسطة يتم تعزيزه بشكل كبير في الأمراض الجلدية الالتهابية وفي العديد من الأورام التي تنشأ من الظهارة المتعددة الطبقات والظهارة شبه المتعددة الطبقات. نبلغ عن أن منظم المناعة الذاتية (Aire)، وهو منظم نسخ، يتم تعبيره بشكل قابل للإنشاء في خلايا الكيراتين البشرية والفأرية في طريقة تعتمد على K17، وهو ضروري لبدء التسرطن الجلدي المحدث بواسطة Gli2 في الفئران في الوقت المناسب. يعتمد تحفيز mRNA لـ Aire في خلايا الكيراتين على تفاعل وظيفي بين K17 والبروتين النووي الهتيروجيني hnRNP K. بالإضافة إلى ذلك، يتواجد K17 مع بروتين Aire في نواة خلايا الكيراتين التي تميل للإصابة بالسرطان، وكل عامل منهما يرتبط بمنطقة محفز محددة تحتوي على تسلسل توافق NF-κB في مجموعة ذات صلة من الجينات الالتهابية المناعية التي تعتمد على K17 و Aire. تقدم هذه النتائج رؤى جديدة جذريًا حول وظيفة الكيراتين الفيلاتين المتوسط ومنظم المناعة الذاتية، بالإضافة إلى أساس جزيئي لتعزيز الاستجابات الالتهابية والمناعية التي تعتمد على K17 في الظهارة المريضة.
|
12584053
|
هدف: قياس ما إذا كانت الفوائد من برنامج تعليمي واحد منظم للتدبير الذاتي للأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بمرض السكري من النوع الثاني مستمرة بعد ثلاث سنوات.
تصميم: متابعة لمدة ثلاث سنوات لدراسة تجريبية عشوائية متحكم بها متعددة المراكز في الرعاية الأولية، مع التوزيع العشوائي على مستوى العيادة.
المكان: 207 عيادة عامة في 13 موقع رعاية أولية في المملكة المتحدة.
المشاركين: 731 من أصل 824 مشاركًا في الدراسة الأصلية كانوا مؤهلين للمتابعة. تم جمع البيانات البيولوجية على 604 (82.6%) والمعلومات الاستبيانية على 513 (70.1%) مشاركًا.
التدخل: برنامج تعليمي جماعي منظم لمدة ست ساعات تم تقديمه في المجتمع من قبل مدرسين طبيين محترفين مدربين مقارنة بالعلاج العادي.
المقاييس الرئيسية: كان المقاس الرئيسي هو مستويات الهيموجلوبين المغلوكوزي (HbA1c). كانت المقاييس الثانوية هي ضغط الدم، الوزن، مستويات الدهون في الدم، حالة التدخين، النشاط البدني، جودة الحياة، معتقدات حول المرض، الاكتئاب، التأثير العاطفي لمرض السكري، واستخدام الأدوية بعد ثلاث سنوات.
النتائج: انخفضت مستويات HbA1c بعد ثلاث سنوات في كلا المجموعتين. بعد التعديل على القيم الأساسية والتجميع، لم تكن الفروق ذات دلالة (الفارق -0.02، فاصل الثقة 95% -0.22 إلى 0.17). لم تختلف المجموعتان في النتائج البيولوجية الأخرى والحياة اليومية واستخدام الأدوية. الفوائد الكبيرة في مجموعة التدخل التي لوحظت في أربع من أصل خمس معتقدات صحية بعد 12 شهرًا كانت مستمرة بعد ثلاث سنوات (P<0.01). لم تختلف درجات الاكتئاب وجودة الحياة بعد ثلاث سنوات.
الاستنتاج: لم يظهر برنامج واحد للأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بمرض السكري من النوع الثاني أي فرق في النتائج البيولوجية أو نمط الحياة بعد ثلاث سنوات، على الرغم من التحسن المستمر في بعض معتقدات المرض.
تسجيل التجربة: Current Controlled Trials ISRCTN17844016.
|
12631697
|
الحد من المدخلات العصبية يؤدي إلى ضعف العضلات في الأمراض العصبية العضلية بسبب انخفاض كثافة تزويد العضلات بالعصبونات، أو معدل تنشيط الوصل العصبي العضلي، أو كفاءة نقل الإشارات العصبية. طورنا مركبًا صغير الجزيء من نوع منشط التروبونين السريعة العضلية، CK-2017357، كوسيلة لزيادة قوة العضلات من خلال تعزيز استجابة العضلات عندما تكون المدخلات العصبية منخفضة بسبب الأمراض العصبية العضلية. يرتبط CK-2017357 بشكل انتقائي مع مركب التروبونين السريعة العضلية، مما يبطئ من معدل إطلاق الكالسيوم من التروبونين C ويزيد حساسية العضلات للكالسيوم. نتيجة لذلك، تتحول العلاقة بين القوة والكالسيوم في ألياف العضلات نحو اليسار، كما تتحول العلاقة بين القوة والتكرار في زوج العصب-العضلة، مما يزيد CK-2017357 من إنتاج قوة العضلات في مكانها عند معدلات تحفيز العصب تحت القصوى. ومن الجدير بالذكر، نظهر أن زيادة حساسية مركب التروبونين السريعة العضلية للكالسيوم تحسن قوة العضلات وقوة الإمساك مباشرة بعد إعطاء جرعات فردية من CK-2017357 في نموذج مرض العضلات الوهنية. قد توفر تنشيط التروبونين نهجًا علاجيًا جديدًا لتحسين النشاط البدني في الأمراض التي تتأثر فيها الوظيفة العصبية العضلية.
|
1263446
|
الخلفية: تُشكل وفيات الرضع، التي تُعرف باسم وفيات الأطفال دون الخامسة، حوالي 40% من وفيات الأطفال تحت الخامسة عالميًا. فهم العوامل المرتبطة بوفيات الرضع أمر ضروري لتوجيه تطوير تدخلات صحية موجهة ومبنية على الأدلة لمنع وفيات الرضع. هدفت هذه الدراسة إلى تحديد العوامل المؤثرة في وفيات الرضع في إندونيسيا، بناءً على عينة وطنية ممثلة من المواليد بين عامي 1997 و2002.
الطرق: مصدر البيانات لتحليل الدراسة هو مسح السكان والصحة في إندونيسيا 2002-2003، الذي تم فيه فحص معلومات بقاء 15,952 طفلًا ولدوا على قيد الحياة بين عامي 1997 و2002. تم استخدام تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المستويات باستخدام نهج هرمي لتحديد العوامل المرتبطة بوفيات الرضع، باستخدام العوامل المجتمعية، والاقتصادية والاجتماعية، والعوامل المباشرة.
النتائج: على مستوى المجتمع، كانت احتمالية وفاة الرضع أعلى بشكل كبير للأطفال من جاوة الشرقية (OR = 5.01، p = 0.00)، ومن سولاويزي الشمالية، الوسطى، والجنوبية الشرقية، وجورونتالو مجتمعة (OR = 3.17، p = 0.03) مقارنة بالمناطق التي سجلت أقل وفيات رضع في جزر بالي، سولاويزي الجنوبية، وجامبي. تم ملاحظة انخفاض تدريجي في الاحتمالية مع زيادة نسبة الولادات التي تم مساعدتها من قبل متخصصين في كل مجموعة. كانت احتمالية وفاة الرضع أعلى للأطفال الذين ولدوا لأبوين يعملان (OR = 1.84، p = 0.00)، وللأطفال الذين ولدوا لأب غير عامل (OR = 2.99، p = 0.02). كما كانت الاحتمالية أعلى للأطفال الذين ولدوا في ترتيب أعلى مع فاصل زمني قصير بين الولادات (OR = 2.82، p = 0.00)، للأطفال الذكور (OR = 1.49، p = 0.01)، للأطفال الذين كانوا أصغر من المتوسط (OR = 2.80، p = 0.00)، وللأطفال الذين كانت أمهاتهم تاريخًا من مضاعفات الولادة (OR = 1.81، p = 0.00). كان الأطفال الذين تلقوا أي رعاية بعد الولادة محميًا بشكل كبير من وفيات الرضع (OR = 0.63، p = 0.03).
الاستنتاج: يجب أن تستهدف التدخلات الصحية العامة لتقليل وفيات الرضع العوامل المجتمعية، والعائلية، والفردية التي تؤثر بشكل كبير على وفيات الرضع في إندونيسيا. يجب أن تؤخذ في الاعتبار الوزن المنخفض عند الولادة، والفواصل القصيرة بين الولادات، والعوامل المتعلقة بخدمات الصحة المحيطة بالولادة، مثل توفر المتخصصين في الولادة، واستخدام الرعاية بعد الولادة عند التخطيط للتدخلات لتقليل وفيات الرضع في إندونيسيا.
|
12641252
|
خلايا الورم المعالجة بالأنثراسايكلينات فعالة بشكل خاص في إثارة استجابة مناعية مضادة للسرطان، بينما لا تسبب بعض العوامل الأخرى التي تضر بالحمض النووي مثل الإيتوبوسيد والميتوميسين سي موت الخلايا المناعي. هنا نوضح أن الأنثراسايكلينات تسبب نقل سريع مسبق للوفاة الخلوية للكالريتيكولين (CRT) إلى سطح الخلية. حجب أو تقليل الكالريتيكولين قمع امتصاص خلايا الورم المعالجة بالأنثراسايكلينات بواسطة الخلايا المتغصنة وأزالت من قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية في الفئران. تم تقليد نقل الكالريتيكولين الذي تسببته الأنثراسايكلينات عن طريق تثبيط مركب الفوسفاتاز البروتيني 1/GADD34. إعطاء الكالريتيكولين المتحور أو مثبطات مركب الفوسفاتاز البروتيني 1/GADD34 استعاد قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية لموت الخلايا الذي تسببته الإيتوبوسيد والميتوميسين سي، وأعززت من تأثيراتها المضادة للورم في الجسم الحي. هذه البيانات تحدد الكالريتيكولين كخاصية رئيسية تحدد الاستجابات المناعية المضادة للسرطان وتحدد استراتيجية محتملة للعلاج الكيميائي المناعي.
|
12642224
|
أُدخلت أوليجونوكليوتيدات من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) متكاملة مع تسلسلات في الثلث الأول من 5' من الحمض النووي الريبوزي النووي الصبغي U3 إلى نوى بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus) لتعطيل الحمض النووي الريبوزي النووي الصبغي U3 الأصلي. تم فحص تأثير هذه المعالجة على معالجة الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA). وجدنا أن بعض الضفادع تمتلك مسارًا واحدًا لمعالجة rRNA، بينما في ضفادع أخرى يمكن أن تتواجد مساران لمعالجة rRNA في بويضة واحدة. تسبب تعطيل U3 snRNA في الضفادع التي تمتلك مسارًا واحدًا لمعالجة rRNA في انخفاض في 20S و '32S' من الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي السابق (pre-rRNA). بالإضافة إلى ذلك، في الضفادع التي تمتلك مساران لمعالجة rRNA، لوحظ زيادة في '36S' من الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي السابق في المسار الثاني. هذا هو أول إظهار في الحياة (in vivo) أن U3 snRNA يلعب دورًا في معالجة rRNA. موقع القطع #3 على الحدود بين ITS 1 و 5.8S ويربط جميع الوسائط المتأثرة من rRNA: 20S و '32S' هما منتجات قطع موقع #3 في المسار الأول و '36S' هو الركيزة لقطع في موقع #3 في المسار الثاني. نعتقد أن U3 snRNP يطيح الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي السابق في شكل يحدد القطع الصحيح في موقع المعالجة #3.
|
12643937
|
المسارات الإشارية التي تستجيب لأضرار الحمض النووي ضرورية للحفاظ على استقرار الجينوم وتربطها العديد من الأمراض، بما في ذلك السرطان. في هذا البحث، تم استخدام فحص الشرنقة الصغيرة للحمض النووي (siRNA) على نطاق الجينوم لتحديد الجينات الإضافية المشاركة في استقرار الجينوم من خلال مراقبة فوسفرة المتغير الهستون H2AX، وهو علامة مبكرة لأضرار الحمض النووي. تم تحديد مئات الجينات التي يؤدي انخفاض تعبيرها إلى زيادة مستويات فوسفرة H2AX (gammaH2AX) وكشف عن روابط مع مركبات خلوية وجينات ذات وظائف غير مصنفة. نوضح دورًا واسعًا لعوامل معالجة الرنا في منع أضرار الحمض النووي، والتي في بعض الحالات تسببها هياكل رنا-حمض نووي غير طبيعية. بالإضافة إلى ذلك، نربط مستويات عالية من gammaH2AX مع اضطراب عصبي هو متلازمة شاركو-ماري-توث (CMT)، ونجد دورًا لعدة بروتينات CMT في استجابة أضرار الحمض النووي. تشير هذه البيانات إلى أن الحفاظ على استقرار الجينوم يتم من خلال شبكة أوسع من العمليات البيولوجية مما كان يُعتقد سابقًا.
|
12658073
|
الميكروبيوم المعوي يُقترح أنه عامل بيئي يؤثر على تطور الأمراض الأيضية والالتهابية لدى الثدييات. تشير التقارير الأخيرة إلى أن الليبوبوليساكاريد (LPS) المشتق من بكتيريا الأمعاء يمكن أن يبدأ السمنة ومقاومة الإنسولين لدى الفئران؛ ومع ذلك، لم تُدرس التفاعلات الجزيئية المسؤولة عن تنظيم الميكروبات لأيض المضيف ومواد الالتهاب بالتفصيل. بروتينات الأميلويد A (SAA) في المصل الكبدي هي علامات ومقترحات لتوسط الالتهاب، وتظهر مستويات متزايدة في مصل الفئران المقاومة للإنسولين. SAA3 المشتق من الأنسجة الدهنية يظهر نشاط جذب الخلايا الأحادية الكبيرة وقد يلعب دورًا في الالتهاب الأيضي المرتبط بالسمنة ومقاومة الإنسولين. لدراسة رابط آلي محتمل بين الميكروبيوم المعوي وإحداث عوامل المضيف الالتهابية، أجرينا تحليلات جزيئية على نماذج الفئران الخالية من الجراثيم، التي تربى بشكل تقليدي، ونماذج الفئران المعدلة وراثيًا Myd88-/-. تم تحديد تعبير SAA3 ليكون متزايدًا بشكل كبير في الأنسجة الدهنية (9.9±1.9 مرة؛ P<0.001) والأنسجة القولونية (7.0±2.3 مرة؛ P<0.05) بسبب وجود الميكروبات المعوية. في القولون، قدمنا أدلة على أن SAA3 يتم تنظيمه جزئيًا عبر محور إشارات مستقبلات تول (TLR)/MyD88/NF-kappaB. حددنا الخلايا الظهارية والخلايا البلعمية كمصادر خلوية لـ SAA3 في القولون، ووجدنا أن تعبير SAA3 الظهاري في القولون قد يكون جزءًا من استجابة NF-kappaB-تبعية لـ LPS من بكتيريا الأمعاء. أظهرت التجارب في المختبر أن معالجة الخلايا الظهارية والخلايا البلعمية بـ LPS حثت تعبير SAA3 (27.1±2.5 مرة مقابل 1.6±0.1 مرة، على التوالي). تشير بياناتنا إلى أن LPS، وربما منتجات أخرى من الميكروبيوم المعوي الأصلي، قد تزيد من تعبير السيتوكينات في الأنسجة، مما يزيد من الالتهاب المزمن الخفيف المراقب في السمنة.
|
1265945
|
دراسات الارتباط الجينومي الشامل للأمراض الالتهابية المزمنة في الأمعاء (IBD) المعروفة باسم مرض كرون والتهاب القولون التقرحي أظهرت أدلة قوية على الارتباط مع مجمع التوافق النسيجي الكبير (MHC). هذه المنطقة تشفر عدد كبير من المرشحين المناعيين، بما في ذلك جزيئات HLA الكلاسيكية المعروضة للمستضدات. أظهرت الدراسات في IBD وجود ارتباطات متعددة مستقلة في جينات HLA وغير HLA، ولكن لم تكن لها القدرة الإحصائية لتحديد بنية الارتباط والجينات السائدة. لعلاج هذا الأمر، أجرينا تحليل كثيف للمتغيرات المفردة في MHC في أكثر من 32,000 فرد مصاب بالIBD، مما يشير إلى عدة جينات HLA، مع دور رئيسي لـ HLA-DRB1*01:03 في كل من مرض كرون والتهاب القولون التقرحي. لوحظت اختلافات ملحوظة بين هذه الأمراض، بما في ذلك دور بارز لمتغيرات HLA من الفئة الثانية وميزة التزاوج غير المتجانس الملاحظة في التهاب القولون التقرحي، مما يشير إلى دور مهم للجهاز المناعي التكيفي في بيئة القولون في تطور IBD.
|
12667988
|
تم تقسيم 27 مريضًا يعانون من الصداع النصفي إلى ثلاث مجموعات متساوية، حيث تلقت كل مجموعة نوعًا مختلفًا من التدريب: ردود فعل حرارية، ردود فعل عضلات الجبهة، أو تدريب الاسترخاء. تم تقديم التدريب تحت ظروف مكثفة (تسعة جلسات في الأسبوع) واستغرق 18 جلسة تدريب وست جلسات اختبار للتعميم. على الرغم من أن جميع المجموعات أظهرت تحسنًا في الصداع، إلا أن أفضل النتائج كانت في مجموعة ردود الفعل الحرارية، التي حققت تقريبًا القضاء التام على هجمات الصداع النصفي بحلول نهاية التدريب، واستمرت في الحفاظ على هذا الأداء لمدة تصل إلى ستة أشهر بعد التدريب. فحص أنماط درجة حرارة الجلد وتغيرات EMG في المجموعات الثلاث على مدى فترة التدريب يشير إلى وجود علاقة بين التحكم في درجة حرارة الجلد وتقليل أعراض الصداع النصفي، مما يشير إلى أن هذه العلاقة تستحق مزيدًا من التحقيق.
|
12670680
|
في مرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE)، يمكن أن تستهدف الأجسام المضادة الذاتية الكلى (التهاب الكلى الذئبي)، مما يؤدي إلى فشل وظيفي وممكنية الوفاة. نبلغ عن أن تنشيط البازوفيلات بواسطة IgE الذاتية يؤدي إلى هجرتها إلى العقد اللمفاوية، مما يعزز تمايز خلايا T المساعدة من النوع 2 (T(H)2) ويزيد من إنتاج الأجسام المضادة الذاتية التي تسبب التهاب الكلى الذئبي في الفئران التي تفتقر إلى بروتين كيناز التيروزين من عائلة Src Lyn (فئران Lyn(-/-)). الأفراد الذين يعانون من الذئبة الحمراء الجهازية لديهم أيضًا مستويات مرتفعة من IgE في المصل، IgE ذاتية، وبازوفيلات منشطة تعبر عن CD62 ligand (CD62L) وجزيء MHC من الفئة الثانية HLA-DR، وهي معلمات مرتبطة بزيادة نشاط المرض والتهاب الكلى الذئبي النشط. كما تم العثور على البازوفيلات في العقد اللمفاوية والطحال لدى مرضى الذئبة الحمراء الجهازية. لذا، في فئران Lyn(-/-)، تعزز البازوفيلات والأجسام المضادة الذاتية IgE من إنتاج الأجسام المضادة الذاتية التي تؤدي إلى التهاب الكلى الذئبي، وفي الأفراد الذين يعانون من الذئبة الحمراء الجهازية، الأجسام المضادة الذاتية IgE والبازوفيلات المنشطة هي عوامل مرتبطة بنشاط المرض والتهاب الكلى.
|
12672066
|
أهمية: في عام 2011، وافق مركز الخدمات الطبية والخدمات الطبية (CMS) على تقديم استشارات سلوكية مكثفة لفقدان الوزن لمدة 14 جلسة تقريبًا، كل منها من 10 إلى 15 دقيقة، على مدى 6 أشهر للمستفيدين الذين يعانون من السمنة في إطار الرعاية الأولية، عندما يتم تقديمها من قبل الأطباء وأطباء الرعاية الأولية الآخرين المعترف بهم من قبل CMS. الهدف: إجراء مراجعة منهجية لاستشارات السلوكية للمرضى الذين يعانون من زيادة الوزن والسمنة، الذين تم استدعاؤهم من الرعاية الأولية، كما يتم تقديمها من قبل أطباء الرعاية الأولية الذين يعملون بمفردهم أو مع متدخلين مدربين (على سبيل المثال، مساعدين طبيين، أخصائيين في التغذية المسجلين)، أو من قبل متدخلين مدربين يعملون بشكل مستقل. مراجعة الأدلة: بحثنا في PubMed و CINAHL و EMBASE عن تجارب عشوائية منضبطة نشرت بين يناير 1980 و يونيو 2014، استدعت مرضى يعانون من زيادة الوزن والسمنة من الرعاية الأولية؛ قدمت استشارات سلوكية (أي، نظام غذائي، تمرين، وعلاج سلوكي) لمدة لا تقل عن 3 أشهر، مع متابعة بعد التوزيع العشوائي لمدة لا تقل عن 6 أشهر؛ شملت على الأقل 15 مشاركًا لكل مجموعة علاجية ووزنًا مقاسًا بشكل موضوعي؛ وامتلكت مقارنًا، وتحليلًا بالنية في العلاج، وانخفاضًا في نسبة الإهمال أقل من 30% في عام واحد أو أقل من 40% في متابعة أطول. النتائج: مراجعة 3304 ملخصًا أعطت 12 تجربة، شملت 3893 مشاركًا، تلبي معايير الاستبعاد والشمول والتقييم المسبق للجودة. لم يتم العثور على دراسات حيث قدم أطباء الرعاية الأولية استشارات تتبع إرشادات CMS. تغيرات الوزن المتوسطة بعد 6 أشهر من الخط الأساسي في مجموعات التدخل تتراوح بين خسارة 0.3 كجم إلى 6.6 كجم. في مجموعة التحكم، تتراوح التغييرات المتوسطة بين زيادة 0.9 كجم إلى خسارة 2.0 كجم. خسارة الوزن في كلا المجموعتين عمومًا تنخفض مع متابعة أطول (12-24 شهرًا). التدخلات التي وصفت تقليل استهلاك الطاقة (على سبيل المثال، ≥ 500 سعرة حرارية/يوم) وزيادة النشاط البدني (على سبيل المثال، ≥ 150 دقيقة في الأسبوع من المشي)، مع العلاج السلوكي التقليدي، عمومًا تنتج خسارة وزن أكبر من التدخلات التي لا تحتوي على جميع المكونات الثلاثة المحددة. في التجارب السابقة، كانت جلسات علاج أكثر، تم تقديمها شخصيًا أو عبر الهاتف من قبل متدخلين مدربين، مرتبطة بخسارة وزن متوسطة أكبر وزيادة احتمالية أن يفقد المرضى 5% أو أكثر من وزنهم الأساسي. الاستنتاجات والاهمية: يمكن أن تؤدي الاستشارات السلوكية المكثفة إلى خسارة وزن ذات دلالة سريرية، ولكن هناك القليل من الأبحاث حول أطباء الرعاية الأولية الذين يقدمون مثل هذه الرعاية. تشير النتائج الحالية إلى أن مجموعة من المتدخلين المدربين، الذين يقدمون الاستشارات شخصيًا أو عبر الهاتف، يمكن أن يتم النظر فيها لعلاج زيادة الوزن أو السمنة لدى المرضى الذين يتم مواجهتهم في إطار الرعاية الأولية.
|
12685434
|
على الرغم من أن GBP1 (بروتين الربط الغوانيلات 1) كان من بين أولى البروتينات القابلة للاستحثاث بواسطة الإنترفرونات التي تم تحديدها، إلا أن وظيفته لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. تنشيط مستقبل عامل النمو الظهاري (EGFR) عن طريق تضخيم أو طفرة هو واحد من أكثر التغيرات الجينية شيوعًا في مختلف الأورام البشرية. وتشمل هذه الأورام الغليوبلاستوما المتعدد الأشكال (GBM)، والتي تتميز بخصائص مستقلة ولكنها متصلة من الغزو الواسع في النسيج الدماغي الطبيعي، والنمو السريع، والتهدم، وتكوين الأوعية الدموية. في هذه الدراسة، نظهر أن تنشيط EGFR يعزز تعبير GBP1 في خطوط خلايا GBM عبر مسار إشارات يشمل Src وp38 كيناز البروتين المفعلة بواسطة الميتوجينات. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد YY1 (Yin Yang 1) كمشغل تنظيمي تنازلي ينظم تعبير GBP1 المدفوع بواسطة EGFR. كان GBP1 ضروريًا لتعبير MMP1 (ميتالوبروتيناز المصفوفة 1) المدفوع بواسطة EGFR وغلوباستوما الخلايا الغازية في المختبر. على الرغم من أن اضطراب تعبير GBP1 لم يؤثر على تكاثر خلايا الغليوبلاستوما، إلا أن زيادة تعبير GBP1 زادت من غزو خلايا الغليوبلاستوما عبر تحفيز MMP1، وهو ما يتطلب مجالها اللولبي في الطرف السيني ويعتمد على نشاطها GTPase. تقليل مستويات GBP1 بواسطة تداخل الحمض النووي الريبوزي في خلايا GBM الغازية منع أيضًا قدرتها على اختراق النسيج الدماغي في الفئران. كان تعبير GBP1 عاليًا ومتوافقًا إيجابيًا مع تعبير EGFR في أورام GBM البشرية وخطوط الخلايا، وخاصة تلك من النوع العصبي. معًا، تحدد هذه النتائج GBP1 كربط جديد غير معروف بين نشاط EGFR وتعبير MMP1 وتقدمها كهدف علاجي محتمل جديد لمنع غزو GBM.
|
12691537
|
المجمع الإنزيمي PAN للآركيا، وهو نظير الإنزيمات التنظيمية للبروتازوم 26S في الكائنات حقيقية النواة، تم إثبات أنه يتفاعل مؤقتًا مع البروتيازوم 20S عند ارتباطه بـ ATP أو ATPgammaS، ولكن ليس ADP. باستخدام المجهر الإلكتروني (EM)، يظهر PAN على شكل بنية ذات حلقتين، تغطي 20S، وتشبه كثافتين في مجمع 19S. تم العثور على أن نهايات N من وحدات ألفا للبروتازوم 20S في الآركيا تعمل كبوابة تمنع دخول الببتيدات المكونة من سبعة أحماض أمينية، ولكنها تسمح بدخول الببتيدات المكونة من أربعة أحماض أمينية. عند الارتباط مع جسيم 20S، يحفز PAN فتح البوابة. على الرغم من أن تحلل البروتينات الكروية يتطلب تحلل ATP، فإن مجمع PAN-20S مع ATPgammaS ينقل ويحلل البروتينات غير الملتفة والمذابة. كما أن بروتيازوم 26S من الأرانب يحلل هذه البروتينات غير الملتفة عند ارتباطها بـ ATP، دون الحاجة إلى التحلل. لذا، على الرغم من أن التلف يتطلب طاقة من تحلل ATP، فإن ارتباط ATP وحده يدعم ارتباط ATPase-20S، فتح البوابة، ونقل الركائز غير الملتفة إلى البروتيازوم، وهو ما يمكن أن يحدث عن طريق الانتشار الميسر عبر ATPase.
|
12737132
|
المشارك في النسخ YAP قد تم ربطه بكونه جينًا سرطانيًا، وهو منظم في السرطانات البشرية. أظهرت الدراسات الحديثة أن YAP يتم فسفرة وإيقافه بواسطة مسار Hippo الذي يمنع الأورام. هنا نوضح أن عوامل النسخ TEAD هي ضرورية في تنظيم تعبير الجينات التي تعتمد على YAP. كما أن TEAD ضروري لنمو الخلايا الذي يسببه YAP، والتحول السرطاني، والانتقال الظهاري-الليفي. تم تحديد CTGF كجين هدف مباشر لـ YAP مهم لنمو الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، العلاقة الوظيفية بين YAP وTEAD محفوظة في Drosophila Yki (المشابه لـ YAP) وScalloped (المشابه لـ TEAD). كشف دراستنا عن TEAD كعنصر جديد في مسار Hippo يلعب أدوارًا أساسية في تنظيم الوظائف البيولوجية لـ YAP.
|
12770738
|
الخلفية: ما زالت هناك تساؤلات حول ما إذا كان مستوى عالٍ من اللياقة القلبية التنفسية، وهو مقياس للنشاط البدني المنتظم، مرتبطًا بخفض خطر الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) لدى الأفراد البدينين أو السمناء المصابين بالسكري. كان هدفنا تحديد العلاقات المستقلة والمشتركة لللياقة القلبية التنفسية (المسماة فيما بعد اللياقة) ومؤشر كتلة الجسم (BMI؛ يتم حسابه عن طريق قسمة الوزن بالكيلوجرام على مربع الطول بالمتر) مع وفيات أمراض القلب والأوعية الدموية لدى الرجال المصابين بالسكري. الطرق: أجريت هذه الدراسة باستخدام بيانات ملاحظة مستقبلية من دراسة أيروبيكس المركزية الطولية. شملت المشاركين في الدراسة 2316 رجلاً لم يكن لديهم تاريخ من السكتة الدماغية أو النوبة القلبية، وكانوا مصابين بالسكري (متوسط [الانحراف المعياري] العمر، 50 [10] عامًا)؛ خضعوا لفحص طبي، بما في ذلك اختبار جهد قصوى خلال الفترة من 1970 إلى 1997 مع متابعة الوفيات حتى 31 ديسمبر 1998؛ وكانوا لديهم مؤشر كتلة الجسم 18.5 أو أكثر وقل 35.0. كان قياس النتيجة الرئيسي هو وفيات أمراض القلب والأوعية الدموية عبر مستويات اللياقة مع تصنيف حسب مؤشر كتلة الجسم. النتائج: تم تحديد 179 حالة وفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية خلال متابعة متوسطة (الانحراف المعياري) 15.9 (7.9) عامًا و36,710 سنة-رجل من التعرض. في نموذج يحتوي على العمر، سنة الفحص، مستوى الجلوكوز الصائم، ضغط الدم الانقباضي، تاريخ العائلة من أمراض القلب والأوعية الدموية المبكرة، مستوى الكوليسترول الكلي، تدخين السجائر، تخطيط كهربائية القلب الساكنة وغير الطبيعية أثناء التمارين، تم ملاحظة خطر الوفاة المعدل بشكل كبير أعلى لدى الرجال الذين لديهم مستوى لياقة منخفض وكانوا وزنًا طبيعيًا (نسبة الخطر، 2.7 [فاصل الثقة 95%، 1.3-5.7])، أو بدينين (نسبة الخطر، 2.7 [فاصل الثقة 95%، 1.4-5.1])، أو بدينين من الدرجة الأولى (نسبة الخطر، 2.8 [فاصل الثقة 95%، 1.4-5.1]) مقارنة بالرجال الذين لديهم وزن طبيعي ومستوى لياقة عالي. الاستنتاج: في هذه المجموعة من الرجال المصابين بالسكري، كان مستوى اللياقة المنخفض مرتبطًا بزيادة خطر الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية ضمن فئات الوزن الطبيعي، البدين، والبدين من الدرجة الأولى.
|
12779444
|
عدد النساء اللواتي توفين من سرطان عنق الرحم في عام 1997 كان أقل بنسبة 7% من عام 1996، وقد انخفض بنسبة تزيد عن 25% منذ عام 1992. هذا التغيير السريع لابد أن يكون جزئيًا على الأقل بسبب فحص عنق الرحم، على الرغم من أن تأثيرات الفئة العمرية القوية قد تسببت في تقلبات كبيرة في وفيات عنق الرحم في الماضي. قمنا بنمذجة بيانات الوفيات، مع مراعاة تأثيرات العمر وسنة الميلاد، وبحثنا عن الاتجاهات الزمنية ضمن أربع فئات عمرية لتقدير الفوائد الناتجة عن فحص عنق الرحم. حصلنا على بيانات الوفيات، في فئات عمرية تبلغ خمس سنوات، من سجلات الوفيات في إنجلترا وويلز، وحسبنا المعدلات باستخدام تقديرات السكان في منتصف العام. منذ عام 1993، تم تعديل معدلات الوفيات بنسبة 4% للأعلى بسبب التغييرات في تصنيف أسباب الوفاة. قمنا بنمذجة البيانات على افتراض أن معدل الوفيات الخاص بالسن هو نتيجة تأثير العمر المتغير بسلاسة، تأثير الفئة العمرية، والتأثير المعتمد على العمر …
|
12794099
|
الخلفية: هناك أدلة قوية على أن العوامل السلوكية تؤثر على الصحة، ولكن تأثيرها المجتمعي المشترك على السكان عمومًا أقل توثيقًا. كان هدفنا قياس التأثير المحتمل المشترك لأربعة سلوكيات صحية على وفيات الرجال والنساء الذين يعيشون في المجتمع العام. الطرق والنتائج: فحصنا العلاقة المستقبلية بين نمط الحياة والوفيات في دراسة سكانية مستقبلية تشمل 20,244 رجلاً وامرأة تتراوح أعمارهم بين 45-79 عامًا، دون أي أمراض قلبية أو سرطانية معروفة في استبيان الأساس في الفترة 1993-1997، يعيشون في المجتمع العام في المملكة المتحدة، وتم متابعتهم حتى عام 2006. حصل المشاركون على نقطة واحدة لكل سلوك صحي: عدم التدخين حاليًا، عدم الخمول البدني، استهلاك معتدل للكحول (1-14 وحدة في الأسبوع)، وكمية فيتامين سي في البلازما >50 ممول/لتر مما يشير إلى استهلاك فواكه وخضروات لا يقل عن خمس وجبات يوميًا، للحصول على مجموع نقاط يتراوح بين صفر إلى أربعة. بعد متابعة متوسطة لمدة 11 عامًا، كانت المخاطر النسبية المعدلة حسب العمر والجنس والوزن الاجتماعي (فاصل الثقة 95%) للوفيات من جميع الأسباب (1,987 حالة وفاة) للرجال والنساء الذين لديهم ثلاثة، اثنان، واحد، و صفر سلوكيات صحية مقارنة بأربعة سلوكيات صحية، على التوالي، 1.39 (1.21-1.60)، 1.95 (1.70-2.25)، 2.52 (2.13-3.00)، و4.04 (2.95-5.54) p < 0.001. كانت العلاقات متسقة في الفئات الفرعية التي تم تقسيمها حسب الجنس والعمر ومؤشر كتلة الجسم والطبقة الاجتماعية، وبعد استبعاد الوفيات خلال عامين. كانت الاتجاهات أقوى للسبب القلبية الوعائية. كان خطر الوفاة للأشخاص الذين لديهم أربعة سلوكيات صحية مقارنة بأولئك الذين لا يملكون أي سلوكيات صحية، مكافئًا لكونهم أصغر في العمر الزمني بمقدار 14 عامًا. الاستنتاجات: أربعة سلوكيات صحية مجتمعة توقع فرقًا أربعة أضعاف في إجمالي الوفيات لدى الرجال والنساء، مع تأثير تقديري مكافئ لكونهم أصغر في العمر الزمني بمقدار 14 عامًا.
|
12800122
|
تقسيم الأنسجة المتكاثرة إلى أقسام هو استراتيجية محفوظة تطوريًا في تطور الحيوانات [1-6]. يمكن أن تؤدي الإشارات عبر الحدود بين الأقسام إلى تعبير محلي لمواد بروتينية مفرزة تنظم نمو وتخطيط الأنسجة [1-6]. الحدود الحادة والمستقيمة بين الأقسام ضرورية لاستقرار موقع هذه المنظمات وبالتالي لتنفيذ خطط الجسم بدقة. الحفاظ على الحدود في الأنسجة المتكاثرة يتطلب آليات لمواجهة إعادة ترتيب الخلايا التي تسببها انقسام الخلايا؛ ومع ذلك، تبقى طبيعة هذه الآليات غير واضحة. هنا، قمنا بتحليل كمي لشكل الخلايا واستجابة الإزالة بالليزر لروابط الخلايا بالقرب من الحدود بين الأقسام الأمامية والخلفية في الأجنحة المتطورة في ذباب الفاكهة. وجدنا أن التوتر الميكانيكي يزيد بحوالي 2.5 مرة على روابط الخلايا على طول هذه الحدود بين الأقسام مقارنة بالأنسجة المتبقية. ينخفض التوتر على روابط الخلايا بوجود Y-27632 [7]، وهو مثبط لروكيناز Rho الذي يكون مفعوله الرئيسي هو الميوسين الثاني [8]. تظهر المحاكات باستخدام نموذج الرؤوس [9] أن زيادة 2.5 مرة في التوتر المحلي على روابط الخلايا تكفي لتوجيه إعادة ترتيب الخلايا بعد انقسام الخلايا للحفاظ على حدود الأقسام. تقدم نتائجنا آلية فيزيائية حيث يوجه زيادة محلية في التوتر على روابط الخلايا المعتمدة على الميوسين الثاني فرز الخلايا على حدود الأقسام.
|
12801438
|
استخدام واستكشاف الأدوية والمكملات الغذائية المستمدة من النباتات قد تزايد في السنوات الأخيرة. يقوم علماء علم الأدوية الشعبية، وعلماء النبات، وعلماء الميكروبيولوجيا، وكيميائيي المنتجات الطبيعية بفحص الأرض بحثًا عن الفايتوكيميكالات و"المؤشرات" التي يمكن تطويرها لعلاج الأمراض المعدية. على الرغم من أن 25 إلى 50% من الأدوية الحالية مستمدة من النباتات، إلا أن لا شيء منها يستخدم كمنعكسات ميكروبية. استخدم العرافون التقليديون النباتات منذ زمن طويل لمنع أو علاج الحالات المعدية؛ تحاول الطب الغربي تكرار نجاحاتهم. النباتات غنية بمجموعة واسعة من المعادن الثانوية مثل التانينات، والتربينويدات، والألكالويدات، والفلافونويدات، التي تم العثور عليها في المختبرات أنها تمتلك خصائص مناعية. يحاول هذا المراجعة تلخيص الحالة الحالية لجهود فحص النباتات، بالإضافة إلى الدراسات الحية حول فعاليتها وسميتها. كما يتم معالجة بنية الفايتوكيميكالات وخواصها المناعية. نظرًا لأن العديد من هذه المركبات متاحة حاليًا على شكل تحضيرات نباتية غير منظم، واستخدامها من قبل الجمهور في زيادة سريعة، يجب على الأطباء أن يأخذوا في الاعتبار عواقب المرضى الذين يعالجون أنفسهم بهذه التحضيرات.
|
12804937
|
تعبير الجينات هو عملية عشوائية في الأساس، حيث تؤدي العشوائية في النسخ والترجمة إلى اختلافات بين الخلايا في مستويات الرنا المرسال والبروتينات. تظهر هذه الاختلافات في الكائنات الحية من الميكروبات إلى المتعضيات، وتتميز بخصائص تعتمد على المعاملات البيولوجية الفيزيائية التي تحكم تعبير الجينات وبنية شبكة الجينات. تعبير الجينات العشوائي له نتائج مهمة للوظيفة الخلوية، حيث يكون مفيدًا في بعض السياقات ومضرًا في أخرى. وتشمل هذه الحالات الاستجابة للضغط، الأيض، التطور، دورة الخلية، إيقاعات اليوم والليل، والتقدم في السن.
|
12810152
|
السياق: ارتفاع مستوى الهوموسيستين في الدم (Hyperhomocysteinemia) ينشأ عن تأثيرات وراثية ونمط حياة، بما في ذلك تناول كميات قليلة من حمض الفوليك وفيتامين ب6. ومع ذلك، لا توجد بيانات مستقبلية تربط تناول هذه الفيتامينات مع خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية (CHD). الهدف: دراسة تناول حمض الفوليك وفيتامين ب6 في علاقته مع حدوث نوبات قلبية غير قاتلة (MI) وأمراض القلب التاجية القاتلة. التصميم: دراسة متابعة لجماعة. المكان والمشاركين: في عام 1980، أكملت 80082 امرأة من دراسة صحة الممرضات، ولم يكن لديهن تاريخ سابق من أمراض القلب والأوعية الدموية، السرطان، ارتفاع الكوليسترول، أو السكري، استبيانًا مفصلاً عن تكرار تناول الطعام، من خلاله استنتجنا تناول حمض الفوليك وفيتامين ب6 بشكل عادي. القياسات الرئيسية: نوبات قلبية غير قاتلة وأمراض القلب التاجية القاتلة مؤكدة وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية. النتائج: خلال 14 عامًا من المتابعة، وثقنا 658 حالة جديدة من نوبات قلبية غير قاتلة و281 حالة من أمراض القلب التاجية القاتلة. بعد التحكم في عوامل خطر أمراض القلب، بما في ذلك التدخين وارتفاع ضغط الدم وتناول الكحول، الألياف، فيتامين إي، الدهون المشبعة، الدهون غير المشبعة، والدهون المتحولة، كانت نسب المخاطر النسبية (RRs) لأمراض القلب التاجية بين الفئات الخمسية المتطرفة 0.69 (فاصل الثقة 95% [CI], 0.55-0.87) لحمض الفوليك (التناول المتوسط، 696 ميكروغرام/يوم مقابل 158 ميكروغرام/يوم) و0.67 (فاصل الثقة 95% [CI], 0.53-0.85) لفيتامين ب6 (التناول المتوسط، 4.6 ملغ/يوم مقابل 1.1 ملغ/يوم). بعد التحكم في نفس المتغيرات، كانت النسبة النسبية للمخاطر 0.55 (فاصل الثقة 95% [CI], 0.41-0.74) بين النساء في الفئة الخامسة الأعلى من تناول حمض الفوليك وفيتامين ب6 مقارنة بالفئة المتطرفة المعاكسة. انخفض خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية بين النساء اللواتي يستخدمن الفيتامينات المتعددة بانتظام (RR=0.76؛ فاصل الثقة 95% [CI], 0.65-0.90)، المصدر الرئيسي لحمض الفوليك وفيتامين ب6، وبعد استبعاد مستخدمي الفيتامينات المتعددة، بين اللواتي لديهن تناول غذائي أعلى من حمض الفوليك وفيتامين ب6. في تحليل فرعي، مقارنةً باللاتي لا يشربن الكحول، كانت العلاقة العكسية بين نظام غذائي غني بالفوليك وأمراض القلب التاجية أقوى بين النساء اللواتي يستهلكن ما يصل إلى مشروب كحولي واحد في اليوم (RR =0.69؛ فاصل الثقة 95% [CI], 0.49-0.97) أو أكثر من مشروب واحد في اليوم (RR=0.27؛ فاصل الثقة 95% [CI], 0.13-0.58). الخاتمة: تشير هذه النتائج إلى أن تناول حمض الفوليك وفيتامين ب6 فوق الحد الأدنى الموصى به من النظام الغذائي قد يكون مهمًا في الوقاية الأولية من أمراض القلب التاجية بين النساء.
|
1281769
|
متلازمة بارديت-بيدل، BBS، هي اضطراب وراثي متنحي نادر يظهر أعراضًا سريرية مثل زيادة في عدد الأصابع، تغيرات في الشبكية، زيادة الشهية، السمنة، قصر القامة، ضعف في الوظائف المعرفية، وتأخرات في النمو. تسبب اضطرابات في بروتينات BBS في مختلف الكائنات الحية عيوبًا في تكوين ووظيفة الأهداب، مما يؤدي إلى عيوب متعددة الأعضاء. وقد نسبت هذه العيوب إلى نقص في مسارات الإشارة المرتبطة بالأهداب. في C. elegans، تُعبّر جينات bbs بشكل حصري في العصبونات الحسية المهدبة الستين لهذه الحيوانات، وتظهر طفرات bbs عيوبًا حسية بالإضافة إلى انحرافات في حجم الجسم، التغذية، والأيض. نحن نظهر هنا أن على عكس العديد من الطفرات الأخرى التي تعاني من عيوب في الأهداب، تظهر طفرات bbs في C. elegans زيادة في إطلاق الحويصلات ذات النواة الكثيفة، بالإضافة إلى صفات كائنية شاملة مرتبطة بزيادة نشاط مسارات الإشارة للإنسولين، الببتيدات العصبية، والأمينات الحيوية. نحن نظهر أن الانحرافات في حجم الجسم، التغذية، والأيض في طفرات bbs يمكن تصحيحها إلى مستويات النوع البري عن طريق إلغاء الزيادة في إفراز الحويصلات ذات النواة الكثيفة دون تصحيح العيوب الأهدابية المصاحبة. توسيع هذه النتائج دور بروتينات BBS في تنظيم إفراز الحويصلات ذات النواة الكثيفة، مما يشير إلى أن بعض ميزات متلازمة بارديت-بيدل قد تكون ناجمة عن زيادة إفراز الهرمونات العصبية.
|
12827098
|
رغم الأدلة المتزايدة التي تشير إلى أن الماكروفاجات النسيجية تحافظ على نفسها محليًا في الحالة المستقرة، إلا أن البقية أن الماكروفاجات النسيجية تنشأ من الخلايا المتغصنة. باستخدام تقنيات الربط الجانبي والتتبع، تأكيدنا أن الخلايا المتغصنة لا تساهم بشكل كبير في الماكروفاجات النسيجية في الحالة المستقرة. بالطريقة نفسها، وجدنا أن بعد استنزاف الماكروفاجات الرئوية، حدث معظم إعادة التوطين عن طريق التكاثر الخلوي العشوائي في الموقع، بشكل يعتمد على عامل تحفيز مستعمرات الماكروفاجات (M-Csf) وعامل تحفيز مستعمرات الماكروفاجات الحبيبية (GM-CSF)، ولكن بشكل مستقل عن الإنترلوكين-4. وجدنا أيضًا أن بعد زراعة نخاع العظم، احتفظت الماكروفاجات المضيفة بالقدرة على التوسع عندما كان تطور الماكروفاجات المانحة معطلة. توسع الماكروفاجات المضيفة كان وظيفيًا ومنع تطور التهاب الرئة البروتيني في الفئران التي زرعت بمستقبلات GM-Csf غير كافية. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن الماكروفاجات النسيجية المقيمة والخلايا المتغصنة الدائرية يجب أن تُصنف كسلالات البلعميات أحادية النواة التي تُحافظ عليها بشكل مستقل في الحالة المستقرة.
|
12839939
|
هذا الوثيقة يصف طريقة لتسجيل وتصور نتائج التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) بشكل فوري في الفضاء الفيزيائي على المواقع التشريحية المقابلة في صور الرنين المغناطيسي للدماغ. تتكون الطريقة من ثلاث خطوات رئيسية. أولاً، يتم رقمنة فروة رأس المريض في الفضاء الفيزيائي باستخدام جهاز رقمي للمجال المغناطيسي، وفقًا لنمط رقمي محدد. ثانيًا، يقلل عملية التسجيل من متوسط مربع المسافة بين هذه النقاط وسطح فروة الرأس المقطعة المستخرجة من صورة الرنين المغناطيسي. بعد هذا التسجيل، يمكن للطبيب متابعة تغيير موقع اللفافة بشكل فوري عبر واجهة التصفح وتعديل موقع اللفافة إلى الموقع التشريحي المرغوب. ثالثًا، يمكن عرض شدة المحفزات الحركية على الدماغ المقطّع لإنشاء خرائط وظيفية للدماغ. تتميز عملية التسجيل بدقة تحت البكسل في دراسة البيانات المحاكاة، بينما نحصل على خطأ الجذر المتوسط المربع من النقطة إلى السطح يبلغ 1.17 ± 0.38 مم في دراسة شملت 24 مشاركًا.
|
1285713
|
العديد من الأدلة تشير إلى أن تنشيط مسار إنزيم الفوسفاتيديل إنوزيتيد 3-كيناز (PI3K) يلعب دورًا كبيرًا في نشأة وتقدم مختلف أنواع السرطانات البشرية. لذا، فإن مثبطات PI3K لها إمكانيات كبيرة كعلاج جزيئي للسرطان. في هذا البحث، نوضح الخصائص الدوائية لمثبط نموذجي من سلسلة جديدة من مثبطات فئة PI3K من الفئة الأولى. PI103 هو مثبط قوي ذو قيم IC50 منخفضة ضد أشكال PI3K المتحولة p110alpha (2 نانومول/لتر)، p110beta (3 نانومول/لتر)، p110delta (3 نانومول/لتر)، وp110gamma (15 نانومول/لتر). كما أن PI103 مثبط لـ TORC1 بنسبة 83.9% عند 0.5 ميكرومول/لتر، وأظهر قيمة IC50 تبلغ 14 نانومول/لتر ضد DNA-PK. أظهرت درجة عالية من التحديد لمجموعة PI3K من خلال عدم نشاط PI103 في لوحة من 70 كيناز بروتين. مثبط PI103 بشكل قوي تكاثر وغزو مجموعة واسعة من خلايا السرطان البشري في المختبر، وأظهر تغييرات في العلامات الحيوية تتوافق مع تثبيط إشارة PI3K. تم استقلاب PI103 بشكل كبير، ولكن تم توزيعه بسرعة إلى الأنسجة والأورام، مما أدى إلى تأخير نمو الورم في ثمانية نماذج مختلفة من زرع الأورام البشرية التي تحتوي على مختلف الشذوذات في مسار PI3K. تم ملاحظة تقليل في فوسفرة AKT في أورام الغليوما U87MG، مما يتوافق مع مستويات الدواء المحققة. كما أظهرت مثبطات PI103 تثبيط الغزو في نماذج زرع الأورام الثديية والبيضية في الموقع الأصلي، وحصلنا على أدلة على أن PI103 له إمكانية مضادة للتشكيل الوعائي. على الرغم من استقلابه السريع في الجسم الحي، فإن PI103 هو مركب ذو قيمة لاستكشاف الوظيفة البيولوجية لـ PI3K من الفئة الأولى، وهو يمثل نموذجًا أوليًا لتحسين هذه الفئة الجديدة من العلاجات الجزيئية المستهدفة للسرطان.
|
12866641
|
أورام الغدد الصماء القنوية الغدية (PDAs) تتميز باستجابة ليفية التهابية قوية. نظهر هنا أن هذه الاستجابة الليفية التليفية تولد ضغوط سائلة بين الخلايا غير طبيعية، تتجاوز ما تم قياسه أو تخيله سابقًا للأورام الصلبة، وتسبب انهيار الأوعية الدموية، بينما تقدم عوائق كبيرة أمام التروية والانتشار والتدفق للعلاجات الجزيئية الصغيرة. نحدد حمض الهيالورونيك، أو حمض الهيالورونيك (HA)، كعامل أساسي في هذه العوائق، ونظهر أن إعطاء عامل إنزيمي الجهازي يمكن أن يزيل حمض الهيالورونيك من النسيج الضام في أورام الغدد الصماء الغدية لدى الفئران الأصلية، ويطبيع ضغوط السائل بين الخلايا، ويوسع الأوعية الدموية الدقيقة مرة أخرى. بالتزامن مع العلاج الكيميائي القياسي، الجيمسيتابين، يعيد العلاج تشكيل بيئة الورم بشكل دائم، ويحقق استجابات ورمية واضحة باستمرار، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في معدل البقاء.
|
12869200
|
أجرينا تحليلًا متكاملًا للدراسات الوبائية لدراسة العلاقات بين مستويات الأديبونيكتين، الليبتين، ونسبة الأديبونيكتين/الليبتين (A/L) ومخاطر سرطان بطانة الرحم. تم تحديد المقالات ذات الصلة من خلال البحث في قواعد بيانات PubMed و ISI Web of Science، بالإضافة إلى البحث اليدوي في المراجع المدرجة في المقالات المسترجعة. تم استخدام نماذج التأثير العشوائي لتقدير نسبة المخاطر الإجمالية (SOR) وفواصل الثقة بنسبة 95% (CIs) للعلاقات المسماة أعلاه. شملت التحليلات أربعة عشر مقالة تحتوي على 13 دراسة (خمسة دراسات حالة-ضابطة متداخلة وثماني دراسات حالة-ضابطة) تشمل مجموع 1,963 حالة سرطان بطانة الرحم و3,503 حالة غير مصابة. بشكل عام، مقارنة الأشخاص الذين لديهم مستويات دائرية من الأديبونيكتين، الليبتين، ونسبة A/L في الثلث الأعلى مع الأشخاص الذين لديهم مستويات هذه العلامات الحيوية في الثلث الأدنى، أعطت نسب المخاطر الإجمالية (SORs) 0.47 (95% CI: 0.34-0.65؛ I(2) = 63.7%; n = 13)، 2.19 (95% CI: 1.44-3.31؛ I(2) = 64.2%; n = 7)، و0.45 (95% CI: 0.24-0.86؛ I(2) = 90.1%; n = 5)، على التوالي. بشكل ملحوظ، كان هناك انخفاض بنسبة 18% في المخاطر لكل زيادة 5 ميكروغرام/مل في مستويات الأديبونيكتين الدائرية (SOR = 0.82؛ 95% CI: 0.74-0.90؛ I(2) = 49%; n = 8). عند تقسيم الدراسات حسب خصائصها ومدى اعتبارها أو تعديلها للمتغيرات المربكة المحتملة، كانت النتائج قوية في تحليلات الأديبونيكتين والليبتين الدائرية. لم يتم اكتشاف أي دليل على وجود تحيز في النشر. في الختام، تشير النتائج من هذا التحليل المتكامل إلى أن زيادة مستويات الأديبونيكتين الدائرية ونسبة A/L أو انخفاض مستويات الليبتين مرتبطة بانخفاض مخاطر سرطان بطانة الرحم. يتطلب تأكيد نتائجنا دراسات مستقبلية مصممة بشكل مناسب.
|
12871002
|
لقد درسنا وظيفة بروتين نوكليوتيديل ترانسفيراز محفوظ خاص بالخلية الجنسية، CDE-1، في آلية RNAi وفصل الكروموسومات في C. elegans. يتواجد CDE-1 بشكل خاص في الكروموسومات المتحولة في الأجنة. يتطلب هذا التواجد البروتين RdRP EGO-1، الذي يتفاعل جسديًا مع CDE-1، والبروتين Argonaute CSR-1. وجدنا أن CDE-1 ضروري لتأكسيد اليوريديل لـ siRNAs المرتبطة بـ CSR-1، وأن في غياب CDE-1 تتراكم هذه siRNAs إلى مستويات غير مناسبة، مصحوبة بعيوب في فصل الكروموسومات الميوزية والميتوزية. ترتبط مستويات عالية من siRNAs بتثبيط الجينات الخاطئ، ومن المرجح أن يكون ذلك من خلال تحميل غير مناسب لـ siRNAs المرتبطة بـ CSR-1 في بروتينات Argonaute أخرى. نقدم نموذجًا حيث يقيد CDE-1 siRNAs محددة من إنتاج EGO-1 إلى مسار RNAi المرتبط بالكروموسومات الذي يتوسطه CSR-1، مما يفصله عن مسارات RNAi الداخلية الأخرى. الطبيعة المحفوظة لـ CDE-1 تشير إلى أن آليات تصنيف مماثلة قد تعمل في حيوانات أخرى، بما في ذلك الثدييات.
|
12871281
|
إعادة توجيه مركز تنظيم الميكروتيوبول في خلايا T (MTOC) نحو الخلية المعروضة للمستضد يتيح إفراز السيتوكينات والعوامل المحللة بشكل موجه. من خلال تنشيط مستقبلات المستضد في خلايا T بواسطة الضوء على خلية واحدة، نظهر أن تجميع MTOC يتم بواسطة تراكم محلي للديايسيل جليسيرول (DAG). سبق إعادة توجيه MTOC مباشرة إنتاج DAG ثم تجنيد بروتين الداينين المحرك للميكروتيوبول. حجب إنتاج DAG أو إتلاف تجميعه يعيق تجنيد MTOC. كان تراكم DAG المحلي ضروريًا أيضًا للقتل الذي تقوم به خلايا T السامة. بالإضافة إلى ذلك، كان تنشيط DAG بواسطة الضوء كافيًا لإحداث تجميع مؤقت. تحدد بياناتنا مسارًا يعتمد على DAG يرسل إشارات عبر الداينين للتحكم في قطبية الميكروتيوبول في خلايا T.
|
1287809
|
**الأهمية:** توصيات جمعية القلب الأمريكية والجمعية الأمريكية لأمراض القلب (ACC/AHA) بشأن علاج الكوليسترول لها تأثير واسع النطاق على علاج البالغين الذين لا يعانون من تاريخ مرض قلبي وعائي (ASCVD) باستخدام الستاتينات.
**الهدف:** تقدير فعالية التكلفة لمختلف عتبات خطر ASCVD لمدة 10 سنوات يمكن استخدامها في توصيات ACC/AHA بشأن علاج الكوليسترول.
**التصميم، المكان، والمشاركين:** نموذج محاكاة دقيقة، يشمل أفق زمني مدى الحياة، منظور المجتمع الأمريكي، معدل خصم 3% للتكاليف، ونواتج صحية. في النموذج، تلقى الأفراد الافتراضيين من سكان أمريكيين ممثليين تتراوح أعمارهم بين 40 و75 عامًا علاج الستاتينات، وتعرضوا لأحداث ASCVD، وتوفيوا بسبب أسباب مرتبطة بـ ASCVD أو غير مرتبطة بها بناءً على تاريخ ASCVD الطبيعي ومتغيرات علاج الستاتينات. مصادر البيانات لمتغيرات النموذج تشمل مسح الصحة والتغذية الوطني، التجارب السريرية الكبيرة والمتحليلات الاستنتاجية لفوائد الستاتينات والعلاج، ومصادر منشورة أخرى.
**النواتج الرئيسية والمقاييس:** تقدير الأحداث الموقوفة من ASCVD والتكاليف الإضافية لكل عام حياة معزز بالصفات (QALY) المكتسبة.
**النتائج:** في السيناريو الأساسي، عتبة ASCVD الحالية 7.5% أو أعلى، والتي تم تقديرها أنها مرتبطة بـ 48% من البالغين الذين يتلقون علاج الستاتينات، كانت لها نسبة فعالية تكلفة إضافية (ICER) تبلغ 37,000 دولار/QALY مقارنة بعتبة 10% أو أعلى. عتبات ASCVD أكثر تساهلاً تبلغ 4.0% أو أعلى (61% من البالغين الذين يتلقون العلاج) و3.0% أو أعلى (67% من البالغين الذين يتلقون العلاج) كانت لها نسب فعالية تكلفة إضافية تبلغ 81,000 دولار/QALY و140,000 دولار/QALY على التوالي. الانتقال من عتبة خطر ASCVD تبلغ 7.5% أو أعلى إلى عتبة خطر ASCVD تبلغ 3.0% أو أعلى تم تقديرها أنها مرتبطة بزيادة 161,560 حدث مرض قلبي وعائي موقوف. كانت نتائج فعالية التكلفة حساسة للتغييرات في عدم الراحة المرتبطة بتناول حبوب يوميًا، سعر الستاتينات، وخطر السكري الناتج عن الستاتينات. في تحليل الحساسية الاحتمالي، كان هناك احتمال يزيد عن 93% أن تكون العتبة المثلى لـ ASCVD 5.0% أو أقل باستخدام عتبة فعالية التكلفة تبلغ 100,000 دولار/QALY.
**الاستنتاجات والارتباط:** في هذا النموذج المحاكي الدقيقة للبالغين الأمريكيين الذين تتراوح أعمارهم بين 45 و75 عامًا، عتبة خطر ASCVD لمدة 10 سنوات الحالية (≥7.5% خطر) المستخدمة في توصيات ACC/AHA بشأن علاج الكوليسترول لها ملف فعالية تكلفة مقبول (ICER، 37,000 دولار/QALY)، ولكن عتبات ASCVD أكثر تساهلاً ستكون مثالية باستخدام عتبات فعالية التكلفة تبلغ 100,000 دولار/QALY (≥4.0% خطر) أو 150,000 دولار/QALY (≥3.0% خطر). كانت العتبة المثلى لـ ASCVD حساسة لاختيارات المرضى لتناول حبوب يوميًا، والتغييرات في سعر الستاتينات، وخطر السكري الناتج عن الستاتينات.
|
12880573
|
الجين plcA في بكتيريا لستريا مونوسيتوجينز يشفر إنزيم فوسفاتيديل إنوسيتول-خاص الفوسفوليباز سي (Pl-PLC) الذي يتم إفرازه. أظهرت الدراسات الحديثة أن الطفرات التي تسببها العناصر الناقلة داخل الجين plcA تؤدي إلى عدم القدرة على إصابة الفئران وتأثيرات متعددة الجوانب عند فحص نماذج زراعة الأنسجة للعدوى. يكشف التحليل الجيني أن العديد من تأثيرات إدراج العناصر الناقلة يعود إلى فقدان النسخ المستمر من الجين plcA إلى الجين التالي prfA، الذي يشفر عامل نسخ أساسي لعدة جينات لستريا مونوسيتوجينز المسؤولة عن العدوى. لم يكن بناء حذف داخل الإطار داخل الجين plcA له أي تأثير على تعبير الجين prfA، مما سمح بتحديد دور Pl-PLC في عملية العدوى. أظهرت Pl-PLC دورًا مهمًا في تسهيل هروب بكتيريا لستريا مونوسيتوجينز من الفاجوسومات في الخلايا البلعمية الأولية للفئران. بشكل مثير للاهتمام، ظهر هذا العيب في الجسم الحي في الكبد وليس في الطحال لدى الفئران المصابة.
|
12885341
|
فيروس النيل الغربي (WNV) هو أكثر الفيروسات الفلافيرية المنقولة عن طريق المفصليات انتشارًا في الولايات المتحدة؛ ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف ما هي الجزيئات المتوسطة المشاركة في العدوى. نوضح الآن أن بروتين ربط من نوع سي في البعوضة أيديس إيجيبتي، يُسمى mosGCTL-1، يتم تنشيطه بواسطة WNV، ويتفاعل مع WNV بطريقة تعتمد على الكالسيوم، ويسهل العدوى في الجسم الحي وفي المختبر. بروتين مماثل في البعوضة أيديس إيجيبتي للبروتين البشري CD45، يُسمى mosPTP-1، يجذب mosGCTL-1 لتمكين الالتصاق الفيروسي بالخلايا وتعزيز دخول الفيروس. تظهر التجارب في الجسم الحي أن mosGCTL-1 و mosPTP-1 يعملان كجزء من نفس المسار ويهما دور حاسم في عدوى البعوض بفيروس النيل الغربي. لوحظ ظاهرة مماثلة في البعوضة كوليكس كوينكويفاسياتوس، وهي ناقل طبيعي لفيروس النيل الغربي، مما يثبت أن هذه الجينات تشارك في عدوى فيروس النيل الغربي. خلال عملية تغذية البعوض على الدم، تم منع عدوى فيروس النيل الغربي في الجسم الحي باستخدام أجسام مضادة mosGCTL-1. قد تؤدي فهم جزيئي للتفاعلات بين الفيروسات الفلافيرية والمفصليات إلى استراتيجيات لسيطرة على انتشار الفيروس في الطبيعة.
|
12887068
|
أكثر من 70% من الأورام الغدية المبعثرة في جذع الدماغ لدى الأطفال، وهي أورام عدوانية، تحتوي على طفرات غير متجانسة تخلق استبدال حمض أميني K27M (الميثيونين يستبدل الليزين 27) في ذيل الهستون H3.3. الدور الذي تلعبه طفرة H3.3K27M في تكوين الأورام غير واضح بالكامل. هنا، نستخدم نظام الخلايا الجذعية الجنينية البشرية لنمذجة هذا الورم. نظهر أن تعبير H3.3K27M يتفاعل مع فقدان p53 وتنشيط PDGFRA في الخلايا السلفية العصبية المستمدة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية، مما يؤدي إلى تحول ورمي. تحليلات الجينوم الكامل تشير إلى إعادة ضبط الخلايا السلفية المتحولة إلى حالة خلايا جذعية أكثر بدائية من الناحية التطويرية، مع وجود أدلة على تعديلات كبيرة في علامات الهستون في عدة جينات تنظيمية رئيسية. اختبارات فحص الأدوية اكتشفت مركبًا يستهدف البروتين مينين كمنع من نمو خلايا الورم في المختبر وفي الفئران.
|
12892137
|
hRad51 البشري (hRad51)، وهو عضو في عائلة محفوظة من الإنزيمات المتحولة العامة، يُظهر هنا قدرته القوية على تكوين روابط بين جزيئات الدنا المتجانسة وتسهيل تبادل الشريط الدنا بكفاءة عالية بين الجزيئات المتزاوجة على مدى 5.4 كيلو زوج قاعدي على الأقل. بالإضافة إلى ذلك، تعتمد أقصى كفاءة في تزاوج الدنا المتجانس وتبادل الشريط بشكل كبير على عامل الربط للـ DNA المفرد الشريط ثلاثي الوحدات hRPA، وتتطلب ظروف تقلل من تفاعلات الازدواج المتجانس مع الخيط النووي البروتيني لـ hRad51- DNA المفرد الشريط. يجب أن يكون نظام تزاوج الدنا المتجانس وتبادل الشريط الموصوف هنا ذا قيمة في تحليل آلية عمل hRad51 وفك تشفير تفاعلاته الوظيفية مع عوامل التحويل الأخرى.
|
12899612
|
على الرغم من أن الخلايا الجذعية المنسجية (MSCs) تم تجريبه بشكل متزايد لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض، إلا أن البنية الأساسية لا تزال غامضة. في هذه الدراسة، تم تحفيز خلايا جذعية منسجية مشتقة من الحبل السري البشري بنقص الأكسجين، وتم جمع الغشاء الميكروفيزيكولات في السوائل الفائقة بواسطة الطرد المركزي الفائق، وتم ملاحظتها تحت المجهر الإلكتروني، وتم تحديد مصدرها باستخدام تقنية التدفق الخلوي. أظهرت النتائج أن عند تحفيز نقص الأكسجين، أطلق الخلايا الجذعية المنسجية كمية كبيرة من الغشاء الميكروفيزيكولات بقطر حوالي 100 نانومتر. كانت الغشاء الميكروفيزيكولات مشابهة في الظواهر للخلايا الجذعية الأم، إلا أن معظمها كانت سلبية لمستقبل عامل نمو الصفائح الدموية. كشف اختبار التسمية بـ DiI أن الغشاء الميكروفيزيكولات من الخلايا الجذعية المنسجية يمكن أن يتم امتصاصها في خلايا بطانة الحبل السري البشري خلال 8 ساعات بعد إضافتها إلى وسط الثقافة. أظهرت تقنية التسمية بـ Carboxyfluorescein succinimidyl ester واختبار MTT أن الغشاء الميكروفيزيكولات من الخلايا الجذعية المنسجية تعزز تكاثر خلايا بطانة الحبل السري البشري بشكل يعتمد على الجرعة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعزز الغشاء الميكروفيزيكولات تكوين شبكة الشعيرات الدموية في المختبر في مصفوفة Matrigel. في نموذج إقفار الأطراف الخلفية للجرذ، أظهرت كل من الخلايا الجذعية المنسجية والغشاء الميكروفيزيكولات من الخلايا الجذعية المنسجية تحسنًا كبيرًا في استعادة تدفق الدم مقارنة بالوسط الضابط (P<0.0001)، حسبما تم تقييمه بواسطة تحليل تصوير دوبلر الليزر. توضح هذه البيانات أن إطلاق الغشاء الميكروفيزيكولات هو أحد الآليات الرئيسية التي تفسر فعالية علاج الخلايا الجذعية المنسجية من خلال تعزيز تكوين الأوعية الدموية.
|
12909503
|
تسبب الأضرار التي يتعرض لها مسارات تكرار الحمض النووي (DNA) مخاطر لتفكيك الجينوم، وهي مرحلة سابقة لحدوث السرطان. تعمل نقاط التفتيش على إيقاف دورة حياة الخلية، وتشجيع على إصلاح الأضرار، وتسبب موت الخلايا المبرمج عند حدوث أضرار شديدة. نقاط التفتيش هي أجزاء حاسمة من شبكة استجابة الأضرار في الحمض النووي التي تعمل على منع السرطان. تسبب الأضرار في الحمض النووي وإزعاج آليات التكرار إجهاد التكرار، المميز بتراكم الحمض النووي ذو السلسلة الواحدة المرتبط بروتين تكرار A (RPA)، مما يؤدي إلى تنشيط أتيكسيا تيلانجيكتازيا ومتعلق راد3 (ATR) وفوسفرة تحت وحدة RPA32 من RPA، مما يؤدي إلى تنشيط Chk1 وإيقاف التكرار. يلعب وحدة الكاتاليزية من كيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PKcs) [كيناز مرتبط بأتيكسيا تيلانجيكتازيا المتحورة (ATM) وATR] أدوارًا معروفة جيدًا في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوج، ولكن أدوارًا غير واضحة في فوسفرة RPA التي يسببها إجهاد التكرار. نظهر أن الخلايا المتحورة في DNA-PKcs لا تستطيع إيقاف التكرار بعد الإجهاد، وأن الطفرات في مواقع فوسفرة RPA32 التي تستهدفها DNA-PKcs تزيد من نسبة الخلايا في مرحلة الانقسام، وتضعف إشارات ATR إلى Chk1، وتسبب عيبًا في إيقاف G2/M. يمنع منع ATR وDNA-PK (ولكن ليس ATM) العيوب الملاحظة في الخلايا التي تعبر عن RPA32 المتحور. تظهر الخلايا التي تعبر عن RPA32 أو DNA-PKcs المتحورين فوسفرة مستمرة لـ H2AX استجابة لإجهاد التكرار، والتي تستمر في الخلايا التي تدخل مرحلة الانقسام، مما يشير إلى دخول غير مناسب إلى الانقسام مع وجود أضرار غير مرممة.
|
129199129
|
هذه الدراسة تقدم الجيل الثاني من مجموعة بيانات متجانسة للحرارة المتوسطة الشهرية للسطح الجوي، والتي تستخدم لتحليل اتجاهات المناخ في كندا. تم فحص متوسطات الشهرية للحرارة اليومية القصوى والحرارة اليومية الدنيا في 338 موقع في كندا. تم دمج بيانات من مواقع مراقبة متجاورة في بعض الأحيان لإنشاء سلاسل زمنية أطول للاستخدام في تحليل الاتجاهات. ثم تم تعديل سلاسل البيانات الزمنية لتأخذ في الاعتبار التغيير الوطني في وقت الملاحظة في يوليو 1961، والذي أثر على الحرارة اليومية الدنيا المسجلة في 120 محطة متخصصة؛ وتم تعديل هذه البيانات باستخدام درجات الحرارة الساعية في نفس المواقع. بعد ذلك، تم إجراء اختبارات للتجانس للكشف عن الانقطاعات الأخرى وتعديلها. تم استخدام طريقتين للكشف عن التغيرات غير المناخية في متوسطات الشهرية المتوسطة غير الموسمية: اختبار استناد إلى الانحدار الخطي المتعدد، واختبار الت maximum t العقابي. تم تعديل هذه الانقطاعات باستخدام خوارزمية مطابقة الكمية التي تم تطويرها مؤخرًا: تم تقدير التعديلات باستخدام سلسلة مرجعية. بناءً على هذه المجموعة الجديدة من بيانات الحرارة المتجانسة، تم تقدير اتجاهات الحرارة السنوية والموسمية لكندا من 1950 إلى 2010، وكندا الجنوبية من 1900 إلى 2010. بشكل عام، ارتفعت الحرارة في معظم المواقع. من 1950 إلى 2010، يظهر متوسط الحرارة السنوية على مستوى البلاد اتجاهًا إيجابيًا يبلغ 1.5°C على مدى الـ 61 عامًا الماضية. هذا التدفئة أكثر وضوحًا في الحرارة الدنيا من الحرارة القصوى؛ موسميًا، يحدث التدفئة الأكبر في الشتاء والربيع. النتائج مماثلة لكندا الجنوبية، على الرغم من أن التدفئة أكبر بكثير في الحرارة الدنيا مقارنة بالحرارة القصوى على مدى الفترة 1900–2010.
|
12922760
|
الخلفية: الهياكل الثانوية غير التقليدية للـ DNA المستقرة، المعروفة باسم G-quadruplexes (G4s)، تتكون من مجموعات متداخلة من أربعة غوانين، كل منها متصل بواسطة روابط هيدروجينية من نوع هوغستين. التسلسلات التي تمتلك القدرة على تكوين هذه الهياكل في المختبر، المعروفة باسم G4 motifs، توجد في جميع أنحاء الجينومات البكتيرية واليوكاريوتية. إنزيم حلل اللولب Pif1 للخميرة المتفتحة، بالإضافة إلى عدة إنزيمات حلل اللولب من عائلة Pif1 البكتيرية، يفكك الهياكل G4 بقوة في المختبر ويقلل من تلف الـ DNA الناتج عن G4 في S. cerevisiae في الجسم الحي. النتائج: حددنا توزيع G4 motifs في الجينوم وتحفظها التطوري في أربعة أنواع من الخميرة الانشطارية، واستقصينا العلاقة بين G4 motifs و Pfh1، إنزيم حلل اللولب الوحيد من عائلة Pif1 في S. pombe. باستخدام استخلاص الكروماتين مع التسلسل العميق، وجدنا أن العديد من G4 motifs في جينوم S. pombe كانت مرتبطة بـ Pfh1. الخلايا التي تم استنفاد Pfh1 منها أظهرت زيادة في توقف الفركات وتلف الـ DNA بالقرب من G4 motifs، كما يشير ارتفاع احتلال بوليميراز الـ DNA والفوسفاتات على الهستون H2A، على التوالي. عمومًا، كانت G4 motifs أقل تمثيلًا في الجينات. ومع ذلك، كانت G4 motifs المرتبطة بـ Pfh1 موجودة على السلسلة المنسخة من الجينات التي يتم نسخها بكثرة بشكل أكبر من المتوقع، مما يشير إلى أن Pfh1 يلعب دورًا في التكرار أو النسخ في هذه المواقع. الاستنتاجات: في غياب Pfh1 الوظيفية، تسبب الهياكل G4 غير المحلولة توقف الفركات وتلف الـ DNA من النوع المرتبط بالورمات البشرية.
|
12932176
|
التوازن بين المشابك المثيرة والمثبطة هو أمر حاسم لوظيفة الدماغ الطبيعية. بروتينات Wnt تحفز تكوين المشابك عن طريق زيادة تجميعها. ومع ذلك، لا يزال غير واضح ما إذا كانت إشارات Wnt تنظم بشكل مختلف تكوين المشابك المثيرة والمثبطة. هنا، نوضح أن Wnt7a يحفز بشكل تفضيلي تكوين المشابك المثيرة ووظائفها. في العصبونات الحُصينية، يزيد Wnt7a من عدد المشابك المثيرة، بينما لا تتأثر المشابك المثبطة. إما Wnt7a أو تعبير ما بعد المشبكي لـ Dishevelled-1 (Dvl1)، وهو مكون أساسي في إشارات Wnt، يزيد من تكرار وشدة تيارات ما بعد المشبكي المثيرة الصغيرة (mEPSCs)، ولكن ليس تيارات ما بعد المشبكي المثبطة الصغيرة (mIPSCs). يزيد Wnt7a من كثافة ونضج الشوكات الشجيرية، بينما تظهر الفئران التي تعاني من نقص Wnt7a-Dvl1 عيوبًا في تكوين الشوكات وتوصيل المشابك بين الألياف الشجيرية والجزء CA3 من الحُصين. باستخدام مراسل ما بعد المشبكي لنشاط كيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/كالمودولين II (CaMKII)، نوضح أن Wnt7a ينشط CaMKII بسرعة في الشوكات. من المهم أن تثبيط CaMKII يلغي تأثيرات Wnt7a على نمو الشوكات وقوة المشابك المثيرة. تشير هذه البيانات إلى أن إشارات Wnt7a حاسمة لتنظيم نمو الشوكات وقوة المشابك عن طريق تنشيط CaMKII محليًا في الشوكات الشجيرية. لذلك، قد تساهم إشارات Wnt7a غير الطبيعية في اضطرابات عصبية حيث يتم تعطيل الإشارات المثيرة.
|
12948892
|
أثبتت الأدلة أن خلايا الغليوبلاستوما تطلق وتستغل الغلوتامات لتكاثرها وتحركها عبر حلقات ذاتية أو غير ذاتية من خلال مستقبلات الغلوتامات من نوع AMPA التي تسمح بمرور الكالسيوم. هنا، نظهر أن إشارات الكالسيوم التي يتوسطها مستقبلات AMPA تنظم نمو وحركة خلايا الغليوبلاستوما من خلال تنشيط Akt. الكالسيوم المقدم عبر مستقبلات AMPA التي تسمح بمرور الكالسيوم يفسفر Akt في Ser-473، مما يسهل التكاثر والحركة. شكل سائد سلبي من Akt منع تكاثر الخلايا وتحركها الذي تسارعه زيادة تعبير مستقبلات AMPA التي تسمح بمرور الكالسيوم. بالمقابل، إدخال شكل نشط بشكل دائم من Akt أنقذ خلايا الورم من الموت الخلوي المبرمج الذي تسبب به تحويل مستقبلات AMPA التي تسمح بمرور الكالسيوم إلى مستقبلات لا تسمح بمرور الكالسيوم من خلال تقديم cDNA GluR2. لذلك، يعمل Akt كمتوسطات لأسفل لإشارات الكالسيوم التي يتوسطها مستقبلات AMPA في خلايا الغليوبلاستوما. تنشيط مسار الغلوتامات- مستقبلات AMPA-Akt قد يساهم في درجة عالية من الانبثاث والنمو الغازي في الغليوبلاستوما البشري. قد يقدم هذا المسار الجديد هدفًا علاجيًا بديلًا.
|
12966719
|
خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة CD8 توفر السيطرة المحلية الفعالة على العدوى الفيروسية، ولكن دور خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة CD4 أقل وضوحًا. هنا، باستخدام فئران بارابيوتية، نظهر أن مجموعة مسبقة من خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة CD4 في الغشاء المخاطي التناسلي كانت ضرورية لحماية كاملة من عدوى فيروس الهربس البسيط 2 (HSV-2) القاتلة. الكيموكينات التي تفرزها شبكة محلية من البلعميات تحافظ على خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة CD4 المهبلية في تجمعات الخلايا اللمفاوية الذاكرة (MLCs)، بشكل مستقل عن الخلايا المناعية الذاكرة الدائرية. خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة CD4 داخل التجمعات كانت غنية بالنسخ التي توسعت ردًا على HSV-2. نتائجنا تؤكد الحاجة إلى استراتيجيات لقاحات تتيح إنشاء خلايا الذاكرة المناعية المقيمة في الأنسجة لحماية من فيروس ينتقل عن طريق الاتصال الجنسي وتوفر رؤى حول كيفية إنشاء مثل هذه المجموعة.
|
12991445
|
هدف الدراسة: تحديد تأثير التدخين، الدهون البلازمية، البروتينات الدهنية، الأبليبوبروتينات، والفبرينوجين على سلامة جرفات الشريان الفخذي الساقي باستخدام الوريد الصافن بعد عام واحد. تصميم الدراسة: دراسة مستقبلية للمرضى الذين خضعوا لجراحة جرفات الشريان الفخذي الساقي باستخدام الوريد الصافن، وتمت إدراجهم في تجربة متعددة المراكز. مكان الدراسة: أقسام الجراحة، عيادات المرضى الخارجيين، وزيارات منزلية، تم تنسيقها من قبل مركزين مرجعيين ثانويين في لندن وبيرمنغهام. المرضى: 157 مريضًا (متوسط العمر 66.6 (SD 8.2) عامًا)، 113 منهم لديهم جرفات مفتوحة و44 لديهم جرفات مغلقة بعد عام واحد من الجراحة. القياس الرئيسي: نسبة سلامة الجرفات التراكمية بعد عام واحد. النتائج: كانت علامات التدخين (تركيز الكربوكسي هيموغلوبين الدم (p أقل من 0.05) وتركيز الثيوسيانات البلازمية (p أقل من 0.01))، وتركيزات البلازما من الفبرينوجين (p أقل من 0.001) والأبليبوبروتينات AI (p أقل من 0.04) و(a) (p أقل من 0.05) أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين لديهم جرفات مغلقة. كانت تركيزات الكوليسترول في المصل أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين بقيت جرفاتهم مفتوحة بعد عام واحد من الجراحة (p أقل من 0.005). أظهرت تحليل علامات التدخين أن ربع المرضى (40 مريضًا) كانوا غير صادقين في ادعائهم أنهم توقفوا عن التدخين. بناءً على علامات التدخين، كانت نسبة سلامة الجرفات لدى المدخنين أقل بشكل ملحوظ بعد عام واحد من خلال تحليل الجدول الحيوي مقارنة بالغير مدخنين (63% مقابل 84%, p أقل من 0.02). كانت نسبة سلامة الجرفات أعلى بشكل ملحوظ من خلال تحليل الجدول الحيوي لدى المرضى الذين لديهم تركيز بلازمي للفبرينوجين أقل من المتوسط مقارنة بأولئك الذين لديهم تركيز أعلى (90% مقابل 57%, p أقل من 0.0002). بشكل مفاجئ، كان ارتفاع تركيز الكوليسترول الدهني منخفض الكثافة في البلازما مرتبطًا بشكل ملحوظ بتحسين سلامة الجرفات بعد عام واحد (85%) عند القيم فوق المتوسط مقارنة بنسبة سلامة (68%) عند القيم في النصف السفلي من النطاق (p أقل من 0.02). الاستنتاجات: كان تركيز الفبرينوجين في البلازما هو الأكثر أهمية في التنبؤ بتغلق الجرفات، تليها علامات التدخين. هناك حاجة إلى نهج أكثر قوة لمنع المرضى من التدخين؛ يجب أن تركز التدابير العلاجية لتحسين سلامة جرفات الوريد على خفض تركيز الفبرينوجين في البلازما بدلاً من تركيز الكوليسترول في المصل.
|
13000926
|
إصابة البرد هي إصابة في الأنسجة تنتج عن التعرض لدرجات حرارة متجمدة، حتى لو كانت التعرض قصيرًا في بيئة شديدة البرودة والرياح. إعادة تسخين الأنسجة المتجمدة يرتبط بتدفق الدم مرة أخرى وتوليد جزيئات الأكسجين الحرة في نفس الوقت. في هذا المراجعة، نناقش فهمنا الحالي لآلية عمل جزيئات الأكسجين الحرة المتعلقة بإصابة البرد أثناء إعادة التسخين. انخفاض مخزون الطاقة أثناء الإقفار يؤدي إلى تراكم النيوكليوتيدات الأدينية وتحرير الأحماض الدهنية الحرة بسبب تحلل أغشية الدهون. عند إعادة التسخين، يتم استقلاب الأحماض الدهنية الحرة عبر الإنزيم السيكلو-أوكسيجيناز، ويتم استقلاب النيوكليوتيدات الأدينية عبر مسار أكسدة الزانثين. هذه قد تكون مصدر جزيئات الأكسجين الحرة. قد يلعب الكريات البيضاء أيضًا دورًا كبيرًا في تطور إصابة البرد. قد تساعد محبطات جزيئات الأكسجين، مثل سوبرأوكسيد ديسموتاز وكاتالاز، في تقليل الإصابة الناتجة عن البرد، ولكن فعاليتها محدودة بسبب عدم قدرتها على اختراق غشاء البلازما بسهولة. من المرجح أن تكون مضادات الأكسدة الذائبة في الدهون أكثر فعالية في التخلص من هذه الجزيئات بسبب وجودها في الأغشية حيث يمكن إيقاف تفاعلات الأكسدة.
|
13001323
|
التغذية المستمرة على وجبات عالية السعرات الحرارية تؤدي إلى السمنة ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، أمراض تؤثر على مئات الملايين. لذلك، فهم المسارات الواقية ضد عدم التوازن الأيضي الناتج عن النظام الغذائي من الأهمية البالغة في المجال الطبي. هنا، نوضح أن الفئران التي تفتقر إلى SIRT1 في خلايا SF1 مفرط الحساسية لزيادة الوزن بسبب النظام الغذائي بسبب استهلاك غير مناسب للطاقة. بالإضافة إلى ذلك، تكون الفئران المتحورة أكثر عرضة لتطوير مرض السكري من النوع الثاني بسبب النظام الغذائي بسبب مقاومة الأنسولين في العضلات الهيكلية. من الناحية الميكانيكية، تنشأ هذه الشذوذات، جزئيًا، من تدهور الأفعال الأيضية للنيوروبيبتيد أوكسين-أ والهرمون الليبتين. من ناحية أخرى، تكون الفئران التي تعبر عن SIRT1 بشكل مفرط في خلايا SF1 أكثر مقاومة لزيادة الوزن بسبب النظام الغذائي ومقاومة الأنسولين بسبب زيادة استهلاك الطاقة وزيادة حساسية العضلات الهيكلية للإنسولين. نتائجنا تكشف عن أدوار حامية مهمة لـ SIRT1 في خلايا SF1 ضد عدم التوازن الأيضي الناتج عن النظام الغذائي.
|
13007205
|
الليفيات الليفية في النسيج يمكن أن تساهم في غزو الورم من خلال إطلاق الميتالوبروتينازات المصفوفة (MMPs). أظهرت الدراسات السكانية أن تعديلات النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) في جينات MMP تؤثر على مستويات التعبير وتكون مرتبطة بمخاطر سرطان الثدي وتقدم المرض. درس هذا البحث تأثير نمط جينات SNP في MMP على قدرة الليفيات في الجسم على تعزيز غزو خلايا الورم. تم عزل الليفيات الأولية من الثدي من مرضى يعانون من سرطان الثدي (n = 13) أو لا يعانون منه (n = 19)، وتم قياس قدرتها على تعزيز غزو خلايا سرطان الثدي في اختبارات الغزو في المختبر. تم تحليل قدرة الليفيات على تعزيز الغزو (IPC) في علاقة بنوع المانح (مرضى الورم أو غير مرضى الورم)، ونمط جينات SNP لـ MMP-1، MMP-3، وMMP-9، ونشاط MMP باستخدام اختبار t للعينات المستقلة وتحليل التباين. جميع الاختبارات الإحصائية كانت ذات جانبين. أظهرت الليفيات المستمدة من الورم مستويات أعلى من الغزو مقارنة بالليفيات الطبيعية (p = 0.041). عندما تم ربط IPC بنمط الجينات، تولدت الليفيات الورمية التي تحمل النمط الجيني MMP-3 5A/5A الذي يعبر عن مستويات عالية من IPC مقارنة بالنمطين 5A/6A و6A/6A (p = 0.05 و0.07، على التوالي)، وهذا كان مرتبطًا بزيادة إطلاق MMP-3. تم إثبات الأهمية الوظيفية لـ MMP-3 من خلال زيادة الغزو في وجود MMP-3 المتحولة، بينما حدث تقليل في وجود مثبط MMP-3 محدد. تم إثبات علاقة عكسية بين IPC الليفية والنمط الجيني MMP-1 الذي يعبر عن مستويات عالية (p = 0.031)، ولكن لم يتم رؤية علاقة مع حالة SNP لـ MMP-9. بالمقابل، لم تظهر الليفيات الطبيعية أي تغير في IPC في علاقة بنمط جينات MMP، حيث أظهرت الليفيات MMP-3 5A/5A مستويات أقل من IPC مقارنة بأقرانها المستمدة من الورم (p = 0.04). أظهرت هذه الدراسة أن الليفيات المستمدة من الورم تظهر مستويات أعلى من IPC من الليفيات الطبيعية وأن النمط الجيني MMP-3 5A/5A يساهم في ذلك من خلال زيادة إطلاق MMP-3. على الرغم من النمط الجيني الذي يعبر عن مستويات عالية، لا تظهر الليفيات الطبيعية مستويات أعلى من IPC أو إطلاق MMP. وهذا يشير إلى أن تغييرات أكثر تعقيدًا تحدث في الليفيات المستمدة من الورم، مما يتيح تعبيرًا كاملاً لنمط جينات SNP في MMP، وربما تكون هذه التغييرات من نوع إبيجيني. تشير النتائج إلى أن النمط الجيني MMP-3 الذي يعبر عن مستويات عالية في النساء المصابات بسرطان الثدي قد يعزز تقدم الورم بشكل أكثر فعالية.
|
13011249
|
العلامات المميزة للسرطان تشمل ستة قدرات بيولوجية يكتسبها الأورام البشرية خلال مراحل تطورها المتعددة. وتشكل هذه العلامات مبدأ تنظيمي لشرح تعقيدات الأمراض النسيجية. وتشمل هذه العلامات: استمرار إشارات التكاثر، التحايل على مثبطات النمو، مقاومة موت الخلايا، تمكين الخلود التكراري، تسبب تكوين الأوعية الدموية، وتنشيط الغزو والانتشار. وتوجد تحت هذه العلامات عدم استقرار الجينوم، الذي يولد التنوع الجيني الذي يسهل اكتساب هذه العلامات، والالتهاب، الذي يسهل العديد من وظائف العلامات المميزة. وقد أضافت التقدم المفاهيمي في العقد الماضي علامتين مميزتين جديدتين ذات احتمالية عامة إلى هذه القائمة: إعادة برمجة استقلاب الطاقة والتحايل على تدمير المناعة. بالإضافة إلى خلايا السرطان، تظهر الأورام بعدة أبعاد من التعقيد: فهي تحتوي على مجموعة من الخلايا المستدعية الظاهرية الطبيعية التي تساهم في اكتساب سمات العلامات المميزة من خلال إنشاء "بيئة الورم". وسيعتمد الاعتراف بالتطبيق الواسع لهذه المفاهيم بشكل متزايد على تطوير وسائل جديدة لعلاج السرطان البشري.
|
13025574
|
الجرعات العالية من الإشعاع المؤين تسبب بوضوح عواقب ضارة في البشر، بما في ذلك، ولكن ليس حصريًا، تحفيز السرطان. في الجرعات المنخفضة جدًا من الإشعاع، الوضع أقل وضوحًا، ولكن مخاطر الإشعاع المنخفضة لها أهمية اجتماعية كبيرة في القضايا المتنوعة مثل اختبارات الفحص للسرطان، مستقبل الطاقة النووية، التعرض المهني للإشعاع، مخاطر المسافرين المتكررين، استكشاف الفضاء المأهول، والإرهاب الإشعاعي. نمراجعة الصعوبات المتعلقة بتحديد مخاطر الإشعاع المنخفض ونناقش سؤالين محددين. أولاً، ما هي أقل جرعة من الأشعة السينية أو الأشعة الغاما التي توجد لها أدلة جيدة على زيادة مخاطر السرطان في البشر؟ تشير البيانات الإحصائية إلى أنها تقارب 10-50 مللي سيفرت لجرعة حادة وحوالي 50-100 مللي سيفرت لجرعة مستمرة. ثانيًا، ما هو أفضل طريقة لتوسيع تقديرات مخاطر السرطان إلى جرعات أقل؟ بناءً على الحجج البيولوجية الكمية المستندة إلى التجارب، يبدو أن توسيع خطي لمخاطر السرطان من الجرعات المتوسطة إلى الجرعات المنخفضة جدًا هو الطريقة الأكثر ملاءمة حاليًا. هذه الفرضية الخطية ليست بالضرورة الأكثر تحفظًا، ومن المرجح أن تؤدي إلى تقدير أقل لبعض مخاطر السرطان الناتجة عن الإشعاع وتقدير أعلى للآخرين.
|
13048272
|
التفاعلات بين عوامل النسخ التجميعية (TF) تتحكم في ظواهر الخلايا وتؤسس تكوين الخلايا الجذعية، الحفاظ عليها، والتمايز. في هذا البحث، نقدم أنماط الارتباط على مستوى الجينوم والتفاعلات التجميعية لعشرة منظمين رئيسيين لخلايا الدم الجذعية/السلفية (SCL/TAL1، LYL1، LMO2، GATA2، RUNX1، MEIS1، PU.1، ERG، FLI-1، وGFI1B)، مما يوفر أكبر مجموعة بيانات لعوامل النسخ (TF) لأي نوع من الخلايا الجذعية/السلفية البالغة حتى الآن. تحليل حاسوبي شامل للأنماط المعقدة من الارتباط، متبوعًا بالتحقق الوظيفي، كشف ما يلي: أولاً، تفاعل تجميعي غير معروف من قبل بين مجموعة من سبعة عوامل نسخ (SCL، LYL1، LMO2، GATA2، RUNX1، ERG، وFLI-1). ثانيًا، نربط التفاعلات المباشرة بين البروتينات بين أربعة منظمين رئيسيين (RUNX1، GATA2، SCL، وERG) في استقرار الارتباط المعقد إلى الحمض النووي. ثالثًا، لا تكون الفئران Runx1(+/-)::Gata2(+/-) قابلة للحياة مع عيوب دموية شديدة في منتصف الحمل. مجتمعة، يوضح هذا البحث قوة التحليل على مستوى الجينوم في توليد رؤى وظيفية جديدة حول التحكم النسخي للخلايا الجذعية والسلفية.
|
13070316
|
تكوين الأوعية الدموية في الأورام هو عملية أساسية لتزويد الأنسجة الخبيثة المتنامية بسرعة بالمغذيات والأكسجين الضروريين. يعمل مفتاح تكوين الأوعية الدموية على السماح لخلايا الورم بالبقاء والنمو، ويوفر لها الوصول إلى الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى انتشار المرض. الخلايا البلعمية المستمدة من الخلايا الوحيدة التي تجذبها وتعيد برمجتها خلايا الورم تعمل كمصدر رئيسي لعوامل تكوين الأوعية الدموية التي تعزز من عمل مفتاح تكوين الأوعية الدموية. ينبعث من غشاء الورم أنجيوبويتين-2 وييسر استقطاب الخلايا الوحيدة التي تعبر عن مستقبل TIE2 (TEM) إلى مواقع الورم. الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم (TAM) تشعر بالنقص في الأكسجين في المناطق غير الموردة بالدم في الأورام، وتستجيب بإنتاج عوامل تكوين الأوعية الدموية مثل VEGFA. VEGFA يحفز حركة الخلايا البطانية (EC) والخلايا البلعمية. في بعض الأورام، تظهر الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم أنها مصدر رئيسي لـ MMP9. زيادة تعبير MMP9 بواسطة TAM يتوسط تدهور المصفوفة خارج الخلية (ECM) وإطلاق VEGFA النشط بيولوجيًا. تشمل العوامل الأخرى التي تطلقها TAM عامل نمو الليفروبلاست الأساسي (bFGF)، ثيميدين فوسفوريلاز (TP)، محلل البلازمين من نوع اليوروكيناز (uPA)، والأدرينوميدولين (ADM). نفس العوامل التي تستخدمها الخلايا البلعمية لإحداث تكوين الأوعية الدموية [مثل عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية أ (VEGF-A) و MMP9] تدعم تكوين الأوعية اللمفاوية. يمكن أن تعبر الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم عن LYVE-1، وهو واحد من العلامات المعروفة لغطاء الخلايا اللمفاوية. تدعم الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم تكوين الأوعية اللمفاوية في الورم ليس فقط عن طريق إفراز العوامل المؤيدة لتكوين الأوعية اللمفاوية، بل أيضًا عن طريق التمايز إلى خلايا بطانية ليمفاوية. ينتمي عامل YKL-40 الجديد المؤيد لتكوين الأوعية الدموية إلى عائلة البروتينات الشبيهة بالكيتيناز في الثدييات (CLP) التي تعمل كسيتوكينات أو عوامل نمو. تشمل عائلة CLP البشرية YKL-40، YKL-39، و SI-CLP. يتم تنظيم إنتاج جميع ثلاثة CLP في الخلايا البلعمية بشكل متناقض بواسطة السيتوكينات. تم تحديد مؤخرًا أن YKL-40 يحفز تكوين الأوعية الدموية في المختبر ونماذج الأورام في الحيوانات. يعيق الأجسام المضادة أحادية النسيلة المحايدة لـ YKL-40 تكوين الأوعية الدموية في الورم وتقدمه. يبقى دور YKL-39 و SI-CLP في تكوين الأوعية الدموية في الورم وتكوين الأوعية اللمفاوية بحاجة إلى مزيد من التحقيق.
|
13071728
|
الخلفية: أصدرت منظمة الصحة العالمية (WHO) إرشادات معدلة في عام 2015 توصي بأن يبدأ جميع الأشخاص الذين يعيشون مع فيروس نقص المناعة البشرية، بغض النظر عن عدد خلايا CD4، العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية (ART) عند التشخيص. ومع ذلك، لم يقم عدد قليل من الدراسات بتوقع الموارد العالمية اللازمة لتوسيع نطاق العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية بسرعة. تحت مشروع سياسة الصحة، أجرينا تحليلات نمذجة ل97 دولة لتقدير الأهلية للعلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية وأعداد الأشخاص على العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية من عام 2015 إلى عام 2020، بالإضافة إلى الموارد المالية المطلوبة على مستوى المرافق. قارننا المتطلبات المالية المقدرة بالتمويل المتاح المقدر.
الطرق والأبحاث: استندت مستويات التغطية الحالية والحاجة المستقبلية للعلاج إلى بيانات وبائية وديموغرافية محددة لكل دولة. تم استنتاج الأعداد السنوية المحاكاة للأفراد على العلاج من ثلاثة سيناريوهات: (1) استمرار سياسات الأهلية الحالية للدول للعلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية، (2) اعتماد عالمي لجزئيات إرشادات الأهلية لعام 2013 من منظمة الصحة العالمية، و(3) توسيع الأهلية وفقًا لإرشادات منظمة الصحة العالمية لعام 2015 وبلوغ أهداف برنامج الأمم المتحدة المشترك لمكافحة الإيدز "90-90-90" للعلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية. نمذجنا الشك في المتطلبات السنوية للموارد للأدوية المضادة للفيروسات الارتجاعية، اختبارات المختبر، والموظفين والمصاريف الإدارية على مستوى المرافق. نقدر أن 25.7 (95% CI 25.5، 26.0) مليون بالغ و1.57 (95% CI 1.55، 1.60) مليون طفل يمكن أن يتلقوا العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية بحلول عام 2020 إذا حافظت الدول على خطط الأهلية الحالية وزيادة التغطية بناءً على معدلات تاريخية، والتي قد تكون طموحة. إذا اعتمدت الدول بشكل موحد جوانب إرشادات الأهلية لعام 2013 من منظمة الصحة العالمية، يمكن أن يكون 26.5 (95% CI 26.0، 27.0) مليون بالغ و1.53 (95% CI 1.52، 1.55) مليون طفل على العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية بحلول عام 2020. تحت سيناريو 90-90-90، يمكن أن يتلقى 30.4 (95% CI 30.1، 30.7) مليون بالغ و1.68 (95% CI 1.63، 1.73) مليون طفل العلاج بحلول عام 2020. تُقدر الموارد المالية المطلوبة على مستوى المرافق لتوسيع نطاق العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية في هذه الدول من عام 2015 إلى عام 2020 بـ 45.8 (95% CI 45.4، 46.2) مليار دولار أمريكي تحت السيناريو الحالي، و48.7 (95% CI 47.8، 49.6) مليار دولار أمريكي تحت سيناريو منظمة الصحة العالمية لعام 2013، و52.5 (95% CI 51.4، 53.6) مليار دولار أمريكي تحت سيناريو 90-90-90. بعد توقيت اتجاهات التمويل الخارجي والداخلي الأخيرة، يتراوح الفجوة المالية المقدرة لمدة 6 سنوات من 19.8 مليار دولار أمريكي إلى 25.0 مليار دولار أمريكي، حسب سيناريو التكلفة ومستوى مساهمة خطة الطوارئ الرئاسية الأمريكية لمكافحة الإيدز، مع أن الفجوة للسلع العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية وحدها تتراوح من 14.0 إلى 16.8 مليار دولار أمريكي. يقتصر الدراسة على استبعاد التكاليف فوق مستوى المرافق والتكاليف الأخرى الأساسية لتقديم خدمات العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية، بالإضافة إلى توفر جودة البيانات المحددة لكل دولة والمنطقة. تشير النتائج إلى أن عدد الأشخاص الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية عبر ثلاثة سيناريوهات يشير إلى أن الدول لن تحقق هدف علاج 90-90-90 (81% من الأشخاص الذين يعيشون مع فيروس نقص المناعة البشرية على العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية بحلول عام 2020) إلا إذا اعتمدت نهج اختبار وتقديم العلاج وزيادة تغطية العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية. تشير نتائجنا إلى أن الاحتياجات المستقبلية للموارد لتوسيع نطاق العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية أصغر من ما هو مذكور في مكان آخر، ولكنها لا تزال تهدد استدامة الاستجابة العالمية لفيروس نقص المناعة البشرية دون تحريك موارد إضافية من مصادر التمويل المحلية أو الابتكارية أو تحقيق مكاسب في الكفاءة. مع تحرك العالم نحو اعتماد إرشادات منظمة الصحة العالمية لعام 2015، قد تكون التقدمات التكنولوجية، بما في ذلك إدخال نظام علاج مضاد للفيروسات الارتجاعية فعال ومتوفر بأسعار أقل، التي يتم تقييم قيمتها هنا، "مغيرين لللعبة" يسمحان لأكثر الناس بالبقاء على العلاج المضاد للفيروسات الارتجاعية بالموارد المتاحة.
|
13083189
|
أهداف: على الرغم من الاعتراف بالتأثير الكبير للعوامل البيئية على أنماط النشاط البدني، إلا أن الأبحاث التجريبية التي تقيم تأثير العوامل البيئية/السياقية على النشاط البدني قليلة. يهدف هذا المقال إلى استكشاف العوامل البيئية والاجتماعية الديموغرافية التي تؤثر على أنماط النشاط البدني واللامبالية بين فئات فرعية من المراهقين في الولايات المتحدة. نحدد العوامل البيئية على أنها عوامل قابلة للتعديل في البيئة الفيزيائية التي تؤثر مباشرة على الفرص المتاحة للاشتراك في النشاط البدني. تدرس هذه الدراسة العوامل البيئية والاجتماعية الديموغرافية التي تؤثر على النشاط البدني واللامبالية، مع التأكيد على أن هذه النتائج يمكن أن تشير إلى استراتيجيات تدخل على مستوى المجتمع لزيادة النشاط البدني وتقليل اللامبالية بين المراهقين.
تصميم الدراسة وطرقها: تتكون عينة الدراسة من بيانات وطنية تمثيلية من دراسة الصحة الوطنية الطولية للمراهقين لعام 1996، والتي تشمل 17,766 مراهقًا أمريكيًا مسجلين في المدارس المتوسطة والثانوية الأمريكية (بما في ذلك 3,933 من السود غير الهسبان، 3,148 هسبان، و1,337 آسيويين). تم جمع ساعات/الأسبوع من اللامبالية (مشاهدة التلفاز/الفيديو ولعب ألعاب الفيديو/الحاسوب) وأوقات/الأسبوع من النشاط البدني المعتدل إلى الشديد من خلال استبيان. كانت المتغيرات الناتجة هي النشاط البدني المعتدل إلى الشديد واللامبالية، التي تم تقسيمها إلى فئات (النشاط البدني: 0-2 مرة/الأسبوع، 3-4 مرة/الأسبوع، و≥5 مرات/الأسبوع؛ اللامبالية: 0-10 ساعة/الأسبوع، 11-24 ساعة/الأسبوع، و≥25 ساعة/الأسبوع). تم استخدام العوامل الاجتماعية الديموغرافية والبيئية المرتبطة بالنشاط البدني واللامبالية كمتغيرات تعرضية وقياسية، بما في ذلك الجنس، العمر، الإقامة في المناطق الحضرية، المشاركة في برامج التربية البدنية المدرسية، استخدام مراكز الترفيه المجتمعية، إجمالي الحوادث المبلغ عنها من الجرائم الخطيرة في الحي، الوضع الاجتماعي والاقتصادي، العرق، جيل الإقامة في الولايات المتحدة، وجود الأم/الأب في المنزل، حالة الحمل، وضع العمل، الوضع الدراسي، المنطقة، وشهر المقابلة. تم استخدام نماذج الانحدار اللوجستي للنشاط البدني واللامبالية العالية مقابل المنخفضة والمتوسطة لدراسة التفاعلات الجنسية والعرقية المتعلقة بالعوامل البيئية والاجتماعية الديموغرافية، لاستكشاف الأدلة على التأثير المحتمل لبرامج التربية البدنية والترفيه والاجتماعية الديموغرافية على أنماط النشاط البدني واللامبالية.
النتائج: كان النشاط البدني المعتدل إلى الشديد أقل واللامبالية أعلى لدى المراهقين السود غير الهسبان والهسبان. كانت المشاركة في برامج التربية البدنية المدرسية منخفضة بشكل كبير لدى هذه الفئات العمرية، وتقل مع التقدم في السن. كانت المشاركة في برامج التربية البدنية المدرسية اليومية (نسبة الاحتمالية المعدلة [AOR]: 2.21؛ فاصل الثقة [CI]: 1.82-2.68) واستخدام مركز ترفيه مجتمعي (AOR: 1.75؛ CI: 1.56-1.96) مرتبطة بزيادة احتمالية المشاركة في نشاط بدني معتدل إلى شديد. كان التعليم الأمومي مرتبط عكسيًا مع أنماط اللامبالية العالية؛ على سبيل المثال، كان امتلاك أم حاصلة على درجة الدراسات العليا أو المهنية مرتبطًا بنسبة احتمالية معدلة تبلغ 0.61 (CI: 0.48-0.76) لللامبالية العالية. كان الدخل العائلي العالي مرتبطًا بزيادة النشاط البدني المعتدل إلى الشديد (AOR: 1.43؛ CI: 1.22-1.67) وتقليل اللامبالية (AOR: 0.70؛ CI: 0.59-0.82). كان مستوى الجرائم الخطيرة العالية في الحي مرتبطًا بانخفاض احتمالية الانتماء إلى أعلى فئة من النشاط البدني المعتدل إلى الشديد (AOR: 0.77؛ CI: 0.66-0.91).
الخلاصة: تظهر هذه النتائج علاقات مهمة بين العوامل البيئية القابلة للتعديل، مثل المشاركة في برامج التربية البدنية المدرسية والترفيه المجتمعي، وأنماط النشاط البدني لدى المراهقين. على الرغم من التأثير الكبير والمهم للمشاركة في برامج التربية البدنية المدرسية على أنماط النشاط البدني لدى المراهقين في الولايات المتحدة، إلا أن عدد قليل من المراهقين شاركوا في هذه البرامج المدرسية؛ حيث شارك فقط 21.3% من جميع المراهقين.
|
13097856
|
سياق: في عام 2002، تم تقدير أن 877,000 شخص فقدوا حياتهم حول العالم بسبب الانتحار. قامت بعض الدول المتقدمة بتنفيذ خطط وطنية لمنع الانتحار. على الرغم من أن هذه الخطط تقترح عادةً تدخلات متعددة، إلا أن فعاليتها نادرًا ما يتم تقييمها. الأهداف: فحص الأدلة على فعالية التدخلات المحددة لمنع الانتحار، وإصدار توصيات للبرامج والبحوث المستقبلية. مصادر البيانات والاختيار: تم تحديد المنشورات ذات الصلة من خلال البحث الإلكتروني في قواعد بيانات MEDLINE، مكتبة كوكران، وPsychINFO باستخدام مصطلحات بحث متعددة تتعلق بمنع الانتحار. شملت الدراسات المنشورة بين عامي 1966 ويونيو 2005 تلك التي تقيم التدخلات الوقائية في المجالات الرئيسية؛ التعليم والوعي للجمهور العام والمهنيين، أدوات الفحص للأفراد المعرضين للخطر، علاج الاضطرابات النفسية، تقليل الوصول إلى وسائل القتل، والتغطية الإعلامية المسؤولة عن الانتحار. استخراج البيانات: تم استخراج البيانات حول النتائج الأولية التي تهمنا: السلوك الانتحاري (الإنجاز، المحاولة، التفكير)، أو النتائج الوسيطة أو الثانوية (طلب العلاج، تحديد الأفراد المعرضين للخطر، معدلات وصف أو استخدام مضادات الاكتئاب، الإحالات)، أو كليهما. مراجعة الخبراء من 15 دولة جميع الدراسات. شملت المقالات التي تم تضمينها تلك التي تتناول الانتحار المكتمل والمحاولات الانتحارية، والتفكير الانتحاري؛ أو، إذا كان ذلك مناسبًا، النتائج الوسيطة، بما في ذلك سلوك طلب المساعدة، تحديد الأفراد المعرضين للخطر، الدخول في العلاج، ومعدلات وصف مضادات الاكتئاب. شملنا ثلاثة أنواع رئيسية من الدراسات التي كان السؤال البحثي فيها واضحًا: المراجعات المنهجية والتحليلات المتعددة (n = 10)؛ الدراسات الكمية، إما التجارب العشوائية المضبوطة (n = 18) أو الدراسات التسلسلية (n = 24)؛ والدراسات البيئية أو القائمة على السكان (n = 41). لم تسمح التباين في سكان الدراسة والطرق البحثية بإجراء تحليل متكامل رسمي؛ لذا، يتم تقديم تركيب سردي. تركيب البيانات: تم العثور على أن تعليم الأطباء وتقليل الوصول إلى وسائل القتل يمنع الانتحار. تحتاج الطرق الأخرى، بما في ذلك التعليم العام، وبرامج الفحص، والتعليم الإعلامي، إلى مزيد من الاختبارات. الاستنتاجات: تعليم الأطباء في التعرف على الاكتئاب والعلاج، وتقليل الوصول إلى وسائل القتل، يقللان من معدلات الانتحار. تحتاج التدخلات الأخرى إلى مزيد من الأدلة على الفعالية. تحديد المكونات الفعالة في برامج منع الانتحار في تقليل معدلات الانتحار والمحاولات الانتحارية أمر ضروري لتحقيق الاستخدام الأمثل للموارد المحدودة.
|
13106686
|
إدراك المناعة للـ DNA هو أمر حاسم للمناعة المضادة للفيروسات ولكن يمكن أن يسبب أيضًا أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية (LE). قدمنا في هذا البحث أدلة على مشاركة تعديلات DNA المرتبطة بالضرر في كشف DNA السيتوبلازمي. الأساس المؤكسد 8-هيدروكسيغوانوسين (8-OHG)، وهو علامة على الضرر التأكسدي في DNA، زاد من التعرف المناعي السيتوبلازمي عن طريق تقليل حساسيته للتحلل بواسطة إنزيم 3' إكسونوكلياز 1 (TREX1). تظهر التعديلات التأكسدية في DNA الممرض أثناء تعرضه لسلائف الأكسجين التفاعلية (ROS) الليسوسومية، وكذلك في DNA شبكات خارج الخلية المتعادلة أثناء الانفجار التأكسدي. كان 8-OHG أيضًا وفيرًا في التقرحات الجلدية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية لدى مرضى الذئبة الحمامية، وتواجد مع إنترفيرون النوع الأول (IFN). حقن DNA المؤكسد في جلد الفئران المعرضة للذئبة الحمامية تسبب في تقرحات تتطابق بشكل وثيق مع التقرحات لدى المرضى. لذلك، يمثل DNA المؤكسد نمطًا جزيئيًا نموذجيًا مرتبطًا بالضرر (DAMP) له دلالات مهمة للعدوى، الالتهاب العقي، والمناعة الذاتية.
|
13108582
|
الأوستيوبونتين (OPN)، وهو مكون أساسي من المصفوفة خارج الخلية، يرتبط بعملية التليف أثناء إعادة تشكيل الأنسجة. وقد أظهرت الدراسات أن الأوستيوبونتين والسيتوكين الإنترلوكين (IL)-18 يتم التعبير عنهما بشكل مفرط في مجموعة متنوعة من الأمراض القلبية البشرية. في هذه الدراسة، حددنا دور IL-18 في تنظيم تعبير الأوستيوبونتين القلبية وتليف الأنسجة بينية وخلل الوظيفة الانبساطية اللاحقة. وقد أثبتنا زيادة متوازية في IL-18، تعبير الأوستيوبونتين، وتليف الأنسجة بينية في نماذج الفئران التي تعاني من زيادة الضغط والحجم في البطين الأيسر. وقد أدى إعطاء IL-18 المتحولة (rIL-18) بشكل خارجي لمدة أسبوعين إلى زيادة تعبير الأوستيوبونتين القلبية وتليف الأنسجة بينية وخلل الوظيفة الانبساطية. كما أن تحفيز نمط الخلايا المساعدة (Th)1 مع محفز انتقائي لمستقبلات التول مثل (TLR)9 أدى إلى تعبير IL-18 والأوستيوبونتين في القلب، مما كان مرتبطًا بزيادة تركيز الكولاجين الليفي في القلب وتليف الأنسجة بينية مما أدى إلى خلل الوظيفة الانبساطية. وقد أدى rIL-18 إلى زيادة تعبير الأوستيوبونتين ومستويات البروتين في زراعات الألياف القلبية الأولية. وقد أدى الوسط المشبع من زراعات الخلايا الليمفاوية المحفزة بـ TLR9 إلى تعبير IL-18 والأوستيوبونتين في الألياف القلبية، بينما منع حظر مستقبل IL-18 باستخدام جسم مضاد محايد زيادة تعبير الأوستيوبونتين. بالإضافة إلى ذلك، أدى طفرة في عامل النسخ IRF1 أو RNA صغير متداخل (siRNA) لـ IRF1 إلى تقليل تعبير IL-18 والأوستيوبونتين في الألياف القلبية. مع زيادة الضغط، أظهرت الفئران المتحورة IRF1 انخفاضًا في تعبير IL-18 والأوستيوبونتين في أنسجة القلب، وتقليل تطور التليف القلبية، وزيادة وظيفة البطين الأيسر مقارنة بالفئران الطبيعية. وتقدم هذه النتائج أدلة مباشرة على أن تحفيز IL-18 ينظم التليف القلبية الذي يسببه الأوستيوبونتين وخلل الوظيفة الانبساطية.
|
13123189
|
الخلفية: تقنية تسلسل الرنا (RNA-Seq) تُحدث ثورة في طريقة قياس وفرة النسخ. تحدٍ رئيسٍ في تحديد وفرة النسخ من بيانات تسلسل الرنا هو التعامل مع القراءات التي تُطابق عدة جينات أو إيزوفورمات. هذا الأمر مهم بشكل خاص في تحديد وفرة النسخ في تجميعات الترانسكريبوم من جديد في غياب جينومات متسلسله، حيث يكون من الصعب تحديد أي النسخ هي إيزوفورمات لنفس الجين. مشكلة أخرى مهمة هي تصميم تجارب تسلسل الرنا، من حيث عدد القراءات، طول القراءة، وهل القراءات تأتي من طرف واحد أو من الطرفين من كتل الرنا المكملة (cDNA fragments). النتائج: نقدم RSEM، حزمة برمجية سهلة الاستخدام لتقدير وفرة الجينات والإيزوفورمات من بيانات تسلسل الرنا من طرف واحد أو من الطرفين. RSEM تُخرج تقديرات الوفرة، فترات الثقة بنسبة 95%، وملفات التوضيح، ويمكنها أيضًا محاكاة بيانات تسلسل الرنا. على عكس الأدوات الأخرى الموجودة، لا تتطلب هذه البرمجية جينوم مرجعي. وبالتالي، في تزاوج مع مجمع الترانسكريبوم من جديد، يتيح RSEM تحديد وفرة النسخ بدقة للأنواع التي لا تمتلك جينومات متسلسله. على بيانات محاكاة وفعالة، يظهر RSEM أداء أفضل أو مقارن مع طرق التحديد التي تعتمد على جينوم مرجعي. مستغلين قدرة RSEM على استخدام القراءات التي تُطابق بشكل غير واضح، نظهر أن أفضل تقديرات وفرة الجينات تُحصل على من خلال أعداد كبيرة من القراءات القصيرة من طرف واحد. من ناحية أخرى، قد تُحسّن تقديرات التواترات النسبية للإيزوفورمات داخل جينات فردية من خلال استخدام القراءات من الطرفين، حسب عدد الأشكال المقترحة للنسخ لكل جين. الاستنتاجات: RSEM هي أداة برمجية دقيقة وسهلة الاستخدام لتقدير وفرة النسخ من بيانات تسلسل الرنا. كما أنها لا تعتمد على وجود جينوم مرجعي، فهي مفيدة بشكل خاص لتحديد الوفرة في تجميعات الترانسكريبوم من جديد. بالإضافة إلى ذلك، قدم RSEM توجيهات قيمة لتصميم تجارب تحديد الوفرة باستخدام تسلسل الرنا بشكل فعال من حيث التكلفة، وهو ما يعتبر حاليًا نسبيًا مكلفًا.
|
13179318
|
في تحليل كابلان-ماير أو تحليل ريجريسيون كوكس التقليدي، عادةً ما يرتبط عامل المخاطر الذي يقاس في البداية بموت اللاحق. ومع ذلك، خلال فترة المتابعة، قد تتغير الأمور: إما أن يتغير تأثير عامل المخاطر الثابت في البداية مع مرور الوقت، مما يؤدي إلى ضعف أو تقوية للارتباطات مع مرور الوقت، أو قد يتغير عامل المخاطر نفسه مع مرور الوقت. في هذا الورقة، يتم معالجة تأثيرات قصيرة الأجل مقابل طويلة الأجل (المسماة تأثيرات تعتمد على الوقت) لعامل مخاطر ثابت في البداية. يتم تقديم مثال يوضح أن نقص الوزن هو عامل مخاطر قوي للموت لدى مرضى الغسيل الكلوي، خاصة في المدى القصير. بالمقابل، يكون زيادة الوزن عامل مخاطر للموت، وهو أقوى في المدى الطويل من المدى القصير. بالإضافة إلى ذلك، يتم توضيح تحليل كيفية ارتباط عوامل المخاطر المتغيرة مع مرور الوقت (المسماة عوامل المخاطر التي تعتمد على الوقت) مع الموت، مع التركيز على خطر تعديل النتائج اللاحقة. يجب أن يتم توجيه تحليل التأثيرات مع مرور الوقت بسؤال بحث واضح. يمكن تحليل كلا نوعي الأسئلة البحثية، أي تلك المتعلقة بالتأثيرات التي تعتمد على الوقت وكذلك تلك المتعلقة بعوامل المخاطر التي تعتمد على الوقت، باستخدام تحليل ريجريسيون كوكس الذي يعتمد على الوقت. سيتم إظهار أن استخدام عوامل المخاطر التي تعتمد على الوقت يعني عادةً التركيز على التأثيرات قصيرة الأجل فقط.
|
13189693
|
نيوريجولين 1 (NRG1) هو عامل غذائي مفرز ينشط مستقبلات التيروزين كيناز erbB4 بعد المشابك. تم ربط كل من NRG1 وerbB4 مرارًا وتكرارًا بالذهان، ولكن أهدافهما اللاحقة لم يتم تحديدها جيدًا. erbB4 متوفر بكثرة في العصبونات المتوسطة، وقد أظهرت تنشيط erbB4 بواسطة NRG1 أنه يؤثر على وظيفة العصبونات المتوسطة، ولكن دور إشارات NRG1-erbB4 في تنظيم نمو الشجيرات العصبية للعصبونات المتوسطة غير واضح. هنا نظهر أن NRG1/erbB4 يعززان نمو الشجيرات العصبية في العصبونات المتوسطة الناضجة عبر الكاليرين، وهو عامل تبادل نواة Rac1 الشجيري الرئيسي. أظهرت الدراسات الحديثة ارتباط جينات KALRN بالذهان. تشير بياناتنا إلى دور أساسي للفوسفرة في الطرف C من الكاليرين-7 كالموقع الحاسم لهذه التأثيرات. بما أن تقصير شجيرات العصبونات المتوسطة يحدث في الذهان، فهم كيفية تأثير إشارات NRG1-erbB4 على تكوين شجيرات العصبونات المتوسطة قد يوضح التغييرات المتعلقة بالمرض في دوائر القشرة.
|
13223957
|
الهدف: العلامة الرئيسية لعلاج الجراحي لحصى المرارة هي نوبات الألم. ومع ذلك، بعد استئصال المرارة، يبقى 20% من المرضى يعانون من أعراض. لا يزال غير واضح إلى أي مدى يمكن أن تُنسب أعراض ما بعد استئصال المرارة إلى استمرار الأعراض السابقة للجراحة أو إلى مرض جديد. لم يتم تحديد نمط الألم والاضطرابات الهضمية لدى مرضى حصوات المرارة في إطار حديث باستخدام الموجات فوق الصوتية كوسيلة تشخيصية. كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد نمط الألم المميز لمرض حصوات المرارة وتحديد مدى الاضطرابات الهضمية المرتبطة به.
المواد والطرق: تم استجواب 220 مريضًا يعانون من مرض حصوات المرارة المصحوب بالأعراض، بما في ذلك الحالات المعقدة (التهاب المرارة الحاد وحصى القناة الصفراوية المشتركة)، باستخدام استبيانات مفصلة لتفصيل أنماط الألم وأعراض الاضطرابات الهضمية.
النتائج: كان جميع المرضى يعانون من ألم في الربعية العلوية اليمنى (RUQ)، بما في ذلك الجزء العلوي من منطقة البطن. كان الألم محصورًا في منطقة تحت الضل اليمنى في 20%، وفي الجزء العلوي من منطقة البطن في 14%، وفي الباقي (66%) كان أكثر توزيعًا. يمكن تحديد منطقة الألم القصوى في 90% من المرضى. كان الألم القصوى تحت القوس الضلعي في 51% من المرضى، وفي منطقة البطن في 41%، ولكن في 3% خلف عظم القص، وفي 5% في الظهر. كان الألم ينتقل إلى الظهر في 63% من المرضى. كان متوسط درجة مقياس الألم المرئي (VAS) عاليًا جدًا: 90 مم على مقياس من 0-100. كان نمط الألم يبدأ بألم خفيف أو تحذيري، ثم يتحول إلى حالة نسبيًا ثابتة حتى يختفي بنفس الطريقة في 90% من المرضى. شعر 71% من المرضى بالرغبة في المشي. كانت نوبات الألم تحدث عادةً في المساء المتأخر أو في الليل (77%)، مع استمرار 85% من النوبات لأكثر من ساعة، ولا تقل عن نصف ساعة تقريبًا. كان 66% من المرضى غير قادرين على تحمل نوع واحد على الأقل من الطعام، ولكن فقط 48% من الأطعمة الدهنية. تم ملاحظة أعراض اضطرابات الهضم الوظيفية (ارتداد المريء، اضطراب الهضم، أو أعراض القولون العصبي) في الغالبية العظمى من المرضى مع النوبات.
الاستنتاجات: الألم المرتبط بحصى المرارة يتبع نمطًا معينًا في الغالبية العظمى من المرضى. الألم يقع في منطقة محددة مع نقطة من أعلى شدة، وعادة ما ينتقل، ويحدث بشكل رئيسي في الليل مع مدة تزيد عن ساعة. يعاني معظم المرضى من اضطرابات هضمية وظيفية، بشكل رئيسي من نوع ارتداد المريء أو اضطراب الهضم.
|
13230773
|
الدراسات السكانية تشير إلى أن مستويات النشاط البدني منخفضة في الولايات المتحدة. أحد نتائج عدم النشاط هو انخفاض اللياقة القلبية التنفسية، وهو عامل خطر معروف لزيادة حالات وأسباب الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، ولكن انتشار اللياقة القلبية التنفسية لم يتم تحديده في عينات سكانية ممثلة في الولايات المتحدة. الأهداف: وصف انتشار اللياقة المنخفضة في سكان الولايات المتحدة الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و49 عامًا، وربط اللياقة المنخفضة بعوامل خطر أمراض القلب والأوعية الدموية في هذه الفئة السكانية. تصميم، مكان، ومشاركين: دراسة تشريحية ابتدائية باستخدام بيانات من مسح الصحة والتغذية الوطني المتقاطع الممثل على المستوى الوطني 1999-2002. شملت الدراسة المراهقين (من 12 إلى 19 عامًا؛ n = 3110) والبالغين (من 20 إلى 49 عامًا؛ n = 2205) الذين لم يتم تشخيصهم مسبقًا بأمراض القلب والأوعية الدموية، والذين خضعوا لاختبارات المشي على جهاز المشي التدريجي دون الوصول إلى الحد الأقصى من معدل ضربات القلب المتوقع حسب العمر. تم تقدير استهلاك الأكسجين الأقصى (VO2max) من خلال قياس استجابة معدل ضربات القلب لمستويات العمل دون الحد الأقصى. النتائج الرئيسية: تحديد اللياقة المنخفضة باستخدام نقاط القطع المئوية من VO2max المقدر من السكان المرجعية الخارجية الموجودة؛ تم قياس العوامل الأخرى المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية وفقًا للطرق القياسية. النتائج: تم تحديد اللياقة المنخفضة في 33.6% من المراهقين (حوالي 7.5 مليون مراهق أمريكي) و13.9% من البالغين (حوالي 8.5 مليون بالغ أمريكي). كان انتشار اللياقة المنخفضة مماثلاً بين المراهقات (34.4%) والمراهقين (32.9%) (P = .40)، ولكن كان أعلى في النساء البالغات (16.2%) مقارنة بالرجال (11.8%) (P = .03). كان السود غير الهسبان والمكسيكيون الأمريكيون أقل لياقة من البيض غير الهسبان. في جميع الفئات العمرية والجنسية، كان مؤشر كتلة الجسم ومحيط الخصر مرتبطان عكسيًا باللياقة؛ كانت نسب الاحتمالات المعدلة حسب العمر والعرق للوزن الزائد أو السمنة (مؤشر كتلة الجسم ≥25) تتراوح من 2.1 إلى 3.7 (P<.01 لجميع المقارنات)، مقارنة بين الأشخاص الذين يعانون من لياقة منخفضة مع الذين يعانون من لياقة معتدلة أو عالية. كانت مستويات الكوليسترول الكلي وضغط الدم الانقباضي أعلى، ومستويات الكوليسترول عالي الكثافة أقل بين المشاركين الذين يعانون من لياقة منخفضة مقارنة باللياقة العالية. الاستنتاج: اللياقة المنخفضة في المراهقين والبالغين شائعة في سكان الولايات المتحدة وتترافق مع زيادة انتشار عوامل خطر أمراض القلب والأوعية الدموية.
|
13242763
|
الطبقة الخارجية (TE)، وهي أول سلالة خلوية متمايزة في تطور الجنين عند الثدييات، تشكل المشيمة، وهي بنية فريدة في تطور الثدييات. التمايز في الطبقة الخارجية هو حدث بارز في التطور المبكر للثدييات، ولكن الآليات الجزيئية التي تدفع هذا الحدث الأول من التمايز لا تزال غير واضحة. يمكن تحفيز خلايا الجذعية الجنينية (ES) على التمايز إلى سلالة الطبقة الخارجية عن طريق إيقاف قسري لعامل النسخ من عائلة POU، Oct3/4. نظهر هنا أن هذا الحدث يمكن تكراره عن طريق زيادة تعبير جين Caudal-related homeobox 2 (Cdx2)، الذي يكون كافيًا لإنتاج خلايا جذعية للطبقة الخارجية (TS) صحيحة. Cdx2 غير ضروري للتمايز في الطبقة الخارجية الذي يتم تحفيزه عن طريق إيقاف Oct3/4، ولكنه ضروري لتجديد خلايا TS. في الأجنة قبل الزرع، يُعبَّر عن Cdx2 في البداية مع Oct3/4، ويشكلان مركبًا لإيقاف متبادل لأهداف جيناتهما في خلايا ES. وهذا يشير إلى أن إيقاف متبادل بين عوامل النسخ المحددة للخط السلالي قد يكون مشاركًا في الحدث الأول من التمايز في تطور الثدييات.
|
13244602
|
خلايا CD133+ من خلايا ورم الغليوبلاستوما المتعدد الأشكال (GBM) لدى الإنسان، يُقال إنها غنية بخلايا جذعية الورم (TSCs) أو خلايا بدء الورم (TICs). ومع ذلك، لا تحتوي حوالي 40% من عينات GBM المفرزة حديثًا على خلايا ورمية CD133+، مما يثير احتمال أن CD133 قد لا يكون علامة تراكم عالمية لخلايا جذعية الورم/خلايا بدء الورم في GBM. هنا نوضح أن خلايا GBM إيجابية لـ stage-specific embryonic antigen 1 (SSEA-1/LeX) تفي بالمعيار الوظيفي لخلايا جذعية الورم/خلايا بدء الورم، حيث (1) خلايا SSEA-1+ ذات قدرة عالية على التسرطن في الجسم الحي، على عكس خلايا SSEA-1-؛ (2) خلايا SSEA-1+ يمكن أن تولد كل من خلايا SSEA-1+ وSSEA-1-، مما يثبت وجود هرمية خلوية؛ و(3) خلايا SSEA-1+ تمتلك القدرة على التجدد الذاتي والتمايز المتعدد الخطوط. كانت مجموعة فرعية مميزة من خلايا SSEA-1+ موجودة في جميع الغليوبلاستومات الأولية التي تم فحصها باستثناء واحدة (n = 24)، وكان معظم خلايا الورم CD133+ إيجابية أيضًا لـ SSEA-1، مما يشير إلى أن SSEA-1 قد تكون علامة تراكم عامة لخلايا جذعية الورم/خلايا بدء الورم في الغليوبلاستومات البشرية.
|
13256155
|
**الخلفية:**
تم الإبلاغ عن أن العوامل المستهدفة جزيئيًا تمتلك نشاطًا مضادًا للورم لدى المرضى الذين يحملون التغيرات الجزيئية المقابلة. وقد أدى ذلك إلى زيادة استخدام هذه العوامل خارج نطاق الترخيص بناءً على التغيرات الجزيئية المحددة. قمنا بتقييم فعالية عدة عوامل مستهدفة جزيئيًا تم تسويقها في فرنسا، وتم اختيارها بناءً على تحليل جزيئي للورم ولكن تم استخدامها خارج نطاق الترخيص، لدى مرضى السرطان المتقدم الذين فشل العلاج القياسي لديهم.
**الطرق:**
تم إجراء تجربة SHIVA المفتوحة، العشوائية، المراقبة، المرحلة الثانية في ثمانية مراكز أكاديمية فرنسية. شملنا المرضى البالغين الذين يعانون من أي نوع من الأورام الصلبة المتقدمة المقاومة للعلاج القياسي، بشرط أن يكون لديهم درجة أداء مجموعة التعاون الشرقي للسرطان 0 أو 1، ومرض يمكن الوصول إليه للبيوبسي أو استئصال موقع متقدم، ولديهم على الأقل ورمًا قابلًا للقياس. تم تحديد ملف الجينوم لكل مريض من خلال إجراء بيوبسي إلزامي لورم متقدم وتقييم جيني واسع النطاق. شملنا فقط المرضى الذين تم تحديد تغيير جزيئي لديهم ضمن أحد ثلاثة مسارات جزيئية (مستقبلات الهرمونات، PI3K/AKT/mTOR، RAF/MEK)، والتي يمكن مطابقةها مع أحد عشر نظامًا يشمل 11 عامل مستهدف جزيئيًا (إيرلوتينيب، لاباتينيب مع تراستوزوماب، سورافينيب، إيماتينيب، داساتينيب، فيمورافينيب، إيفيروليموس، أبيراتيرون، ليتروزول، تاموكسيفين). تم توزيع المرضى عشوائيًا (1:1) للحصول على عامل مستهدف جزيئيًا مطابق (مجموعة تجريبية) أو علاج حسب اختيار الطبيب (مجموعة تحكم) بواسطة توزيع عشوائي مركزي (كتل بحجم ستة). تم إجراء التوزيع العشوائي بشكل مركزي باستخدام نظام استجابة عبر الإنترنت وتم تقسيمه حسب درجة التنبؤ بالسرطان في مستشفى رويال مارسدن (0 أو 1 مقابل 2 أو 3) والمسار الجزيئي المتغير. لم يكن الأطباء والمرضى على علم بالتوزيع العلاجي. تم إعطاء العلاجات في كلا المجموعتين وفقًا للمعلومات المعتمدة للمنتج والمبادئ التوجيهية القياسية في كل مؤسسة واستمرت حتى ظهور دليل على تقدم المرض. كان الهدف الرئيسي هو البقاء بدون تقدم في السكان الذين تم تحليلهم حسب النية العلاجية، ولم يتم تقييمه بواسطة مراجعة مركزية مستقلة. قمنا بتقييم السلامة لدى أي مرضى تلقوا جرعة واحدة على الأقل من العلاج المخصص لهم. تم تسجيل هذه التجربة في ClinicalTrials.gov، رقم NCT01771458.
**النتائج:**
بين 4 أكتوبر 2012 و11 يوليو 2014، قمنا بفحص 741 مريضًا من أي نوع من الأورام. كان لدى 293 (40%) من المرضى تغيير جزيئي واحد على الأقل يتطابق مع أحد العشر أنظمة المتاحة. بحلول تاريخ قطع البيانات، 20 يناير 2015، تم توزيع 195 (26%) مريضًا عشوائيًا، مع 99 في المجموعة التجريبية و96 في المجموعة الضابطة. بدأ جميع المرضى في المجموعة التجريبية العلاج، كما فعل 92 مريضًا في المجموعة الضابطة. تلقى مريضان في المجموعة الضابطة عاملًا مستهدفًا جزيئيًا: تم تضمينهما في مجموعتهما المخصصة لتحليلات الفعالية، وتم تضمين المريض الذي تلقى عاملًا مسموحًا في المجموعة التجريبية لأغراض تحليلات السلامة، بينما تم الاحتفاظ بالمريض الآخر، الذي تلقى عاملًا مستهدفًا جزيئيًا وكيميائيًا، في المجموعة الضابطة لتحليلات السلامة. كان متوسط المتابعة 11.3 شهرًا (IQR 5.8-11.6) في المجموعة التجريبية و11.3 شهرًا (8.1-11.6) في المجموعة الضابطة في وقت تحليل البقاء بدون تقدم أوليًا. كان متوسط البقاء بدون تقدم 2.3 شهرًا (95% CI 1.7-3.8) في المجموعة التجريبية مقابل 2.0 شهرًا (1.8-2.1) في المجموعة الضابطة (نسبة الخطر 0.88، 95% CI 0.65-1.19، p=0.41). في سكان السلامة، كان لدى 43 (43%) من 100 مريض تلقوا عاملًا مستهدفًا جزيئيًا و32 (35%) من 91 مريض تلقوا كيمياء سامة أحداث جانبية من الدرجة 3-4 (p=0.30).
**التفسير:**
لا يحسن استخدام العوامل المستهدفة جزيئيًا خارج نطاق الترخيص البقاء بدون تقدم مقارنة بالعلاج حسب اختيار الطبيب لدى مرضى السرطان الذين تلقوا علاجًا كثيفًا. يجب منع استخدام العوامل المستهدفة جزيئيًا خارج نطاق الترخيص، ولكن يجب تشجيع التسجيل في التجارب السريرية لتقييم العلامات التنبؤية الفعالة.
|
13282296
|
سياق: على الرغم من أن انخفاض السكر في الدم الحاد قد يرتبط بتدهور الوظائف المعرفية لدى الأطفال المصابين بالسكري من النوع الأول، إلا أن الدراسات حتى الآن لم تقيم ما إذا كان انخفاض السكر في الدم عامل خطر للإصابة بالزهايمر لدى المرضى الأكبر سنًا المصابين بالسكري من النوع الثاني.
هدف: تحديد ما إذا كان انخفاض السكر في الدم الشديد بما يكفي لضرورة الإحالة إلى المستشفى يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالزهايمر في مجموعة من المرضى الأكبر سنًا المصابين بالسكري من النوع الثاني الذين تم متابعتهم لمدة 27 عامًا.
تصميم، مكان، ومجموعة المرضى: دراسة طولية لفرقة من 16,667 مريضًا، متوسط أعمارهم 65 عامًا، مصابين بالسكري من النوع الثاني، وهم أعضاء في نظام تقديم الرعاية الصحية المتكامل في شمال كاليفورنيا، من عام 1980 إلى عام 2007.
المؤشرات الرئيسية: تم جمع وتقييم أحداث انخفاض السكر في الدم من عام 1980 إلى عام 2002 باستخدام تشخيصات الإفراج من المستشفى وقسم الطوارئ. تم متابعة أعضاء الفرقة الذين لم يكن لديهم تشخيصات سابقة للزهايمر أو ضعف المعرفية الخفيف أو شكاوى عامة حول الذاكرة حتى 1 يناير 2003، للحصول على تشخيص الزهايمر حتى 15 يناير 2007. تم فحص خطر الإصابة بالزهايمر باستخدام نماذج تناسب نسب المخاطر الكوكسية، مع تعديل العمر، الجنس، العرق/الاثنية، التعليم، مؤشر كتلة الجسم، مدة الإصابة بالسكري، متوسط الهيموجلوبين المغلوكوزي على مدى 7 سنوات، علاج السكري، مدة استخدام الأنسولين، ارتفاع الدهون في الدم، ارتفاع ضغط الدم، أمراض القلب والأوعية الدموية، السكتة الدماغية، الإقفار المؤقت للدماغ، وأمراض الكلى في المرحلة النهائية.
النتائج: تم تشخيص انخفاض السكر في الدم لدى 1465 مريضًا (8.8%)، وتم تشخيص الزهايمر لدى 1822 مريضًا (11%) خلال فترة المتابعة؛ وكان لدى 250 مريضًا كل من الزهايمر وانخفاض السكر في الدم (16.95%). مقارنةً بالمرضى الذين لم يعانون من انخفاض السكر في الدم، كان لدى المرضى الذين يعانون من حدث واحد أو عدة أحداث زيادة تدريجية في المخاطر مع نسب المخاطر المعدلة بالكامل (HRs): لحادث واحد (HR، 1.26؛ فاصل الثقة 95% [CI]، 1.10-1.49)؛ لحادثين (HR، 1.80؛ فاصل الثقة 95% [CI]، 1.37-2.36)؛ ولثلاثة أحداث أو أكثر (HR، 1.94؛ فاصل الثقة 95% [CI]، 1.42-2.64). كان الخطر المسبب للزهايمر بين الأفراد الذين يعانون من تاريخ انخفاض السكر في الدم والذين لا يعانون منه 2.39% سنويًا (فاصل الثقة 95%، 1.72%-3.01%). لم تتناقص النتائج عند إضافة معدلات استخدام الخدمات الطبية، مدة العضوية في خطة الرعاية الصحية، أو الوقت منذ التشخيص الأولي بالسكري إلى النموذج. عند فحص دخول قسم الطوارئ بسبب انخفاض السكر في الدم لارتباطه بخطر الإصابة بالزهايمر (535 حدثًا)، كانت النتائج مماثلة (مقارنةً بالمرضى الذين لم يعانون من أي أحداث) مع نسب المخاطر المعدلة بالكامل (HRs): لحادث واحد (HR، 1.42؛ فاصل الثقة 95%، 1.12-1.78) ولحدثين أو أكثر (HR، 2.36؛ فاصل الثقة 95%، 1.57-3.55).
الاستنتاجات: بين المرضى الأكبر سنًا المصابين بالسكري من النوع الثاني، كان تاريخ الإصابة بانخفاض السكر في الدم الشديد يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالزهايمر. ما إذا كان انخفاض السكر في الدم الخفيف يزيد من خطر الإصابة بالزهايمر غير معروف.
|
13283919
|
CRACM1 (المعروف أيضًا باسم Orai1) هو الوحدة الفرعية للفتحة في قنوات الكالسيوم التي تنشطها إفراز الكالسيوم المخزوني. طفرة نقطة في الجين الذي يشفر CRACM1 ترتبط بمرض نقص المناعة المشترك الشديد لدى البشر. في هذه الدراسة، أنتجنا فئران ناقصة CRACM1 حيث أظهرت نشاط β-غالاكتوزيداز تعبير CRACM1. كانت الفئران الناقصة CRACM1 أصغر في الحجم. أظهرت الخلايا البدينة المستمدة من الفئران الناقصة CRACM1 خللًا كبيرًا في عملية الإفراز الحبيبي وإفراز السيتوكينات، كما تم تثبيط التفاعلات التحسسية المثيرة في الفئران الناقصة CRACM1. كشفنا عن تعبير قوي لـ CRACM1 في العضلات الهيكلية وبعض مناطق الدماغ والقلب والكلى، ولكن ليس في المناطق اللمفاوية من الغدة الصعترية والطحال. بالمقابل، وجدنا أن تعبير CRACM2 أعلى بكثير في خلايا T الفأرية. وفي توافق مع هذه النتائج، لم تتأثر تدفق الكالسيوم الذي ينشطه المخزن وتطور وتكاثر خلايا T الناقصة CRACM1. لذا، CRACM1 ضروري في وظيفة الخلايا البدينة الفأرية، ولكن قنوات الكالسيوم التي تنشطها إفراز الكالسيوم في خلايا T الفأرية تعمل بشكل طبيعي في غياب CRACM1.
|
13290521
|
الميكرو رنا (miRNAs) هي جزيئات رنا قصيرة غير مشفرة (حوالي 22 نيوكليوتيد) تشارك في تنظيم تعبير الجينات بعد النسخ. تعمل عن طريق التزاوج القاعدي مع نسخ الرنا الرسول التي تحتوي على تسلسلات هدف، مما يؤدي إلى تسريع تحلل الرنا الرسول أو تقليل عملية الترجمة. بما أن الميكرو رنا تتوسط تعبير الجزيئات المشاركة في جوانب متعددة من تطور الخلايا الطبيعية ووظائفها، فلا عجب أن تكون تعبير الميكرو رنا غير الطبيعي مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا مع العديد من الأمراض البشرية. دورها الحاسم في دفع مجموعة متنوعة من وظائف الخلايا الطبيعية والعمليات المرضية جعل من الميكرو رنا أدوية محتملة، بالإضافة إلى أدوات تشخيصية ووقائية في مجال الصحة البشرية.
الميكرو رنا-7 (miR-7) هو ميكرو رنا محفوظ بشكل كبير يعرض تعبيرًا محدودًا في المكان والوقت أثناء التطور والنضج. في البشر والفئران، يتم توليد الميكرو رنا الناضج miR-7 من ثلاثة جينات مختلفة، مما يوضح التكرار غير المتوقع وأهمية هذا الميكرو رنا في تنظيم العمليات الخلوية الرئيسية. في هذه المراجعة، ندرس الدور المتوسع للميكرو رنا-7 في سياق الصحة، مع التركيز على تمايز الأعضاء وتطورها، بالإضافة إلى مختلف الأمراض الثديية، وخاصة في الدماغ والقلب والبنكرياس الغدي والجلد، بالإضافة إلى السرطان. كلما تعلمنا أكثر عن الميكرو رنا-7، كلما أدركنا تعقيد تنظيمه وتطبيقه الوظيفي المحتمل من حيث العلامات الحيوية والعلاج.
|
13293033
|
متلازمة داون (DS) هي السبب الأكثر شيوعًا لاضطرابات النمو العقلي الخلقية عند البشر. تؤدي العيوب المعرفية في متلازمة داون إلى اضطراب العمليات الخلوية الطبيعية أثناء النمو وفي الأنسجة البالغة، ولكن الآليات الكامنة وراء أسباب متلازمة داون لا تزال غير مفهومة جيدًا. لتقييم قدرة الخلايا الجذعية المتعددة القدرات المستحثة (iPSCs) على نمذجة ظواهر متلازمة داون، كمرض بشري معقد نموذجي، أنشأنا خلايا iPSCs حقيقية لمتلازمة داون ونمطية (WT) غير فيروسية عن طريق إعادة البرمجة الإبيسمية. أظهرت خلايا iPSCs لمتلازمة داون زيادة تعبيرًا انتقائيًا لجينات الكروموسوم 21، مما يتوافق مع جرعة الجينات، والتي كانت مرتبطة بتعديل تنظيم آلاف الجينات في جميع أنحاء الجينوم. تم تحويل خلايا iPSCs لمتلازمة داون ونمطية إلى خلايا عصبية بنسبة تزيد عن 95% من الكفاءة، وكانت لها قدرة خطية مماثلة، وسرعة التمايز، والتكاثر، ومدد المحاور في النقاط الزمنية المبكرة. ومع ذلك، في النقاط الزمنية المتأخرة، أظهرت زراعات متلازمة داون ميلًا مزدوجًا نحو خطوط الخلايا الدبقية. بالإضافة إلى ذلك، كانت زراعات عصبية متلازمة داون أكثر حساسية بنسبة تصل إلى ضعفين للوفاة الخلوية المبرمجة بواسطة الإجهاد التأكسدي، ويمكن منع ذلك بواسطة مضاد الأكسدة N-أسيتيل سيستئين. تكشف نتائجنا عن تعقيد كبير في التغييرات الجينية التي تسببها ثلاثية الصبغي 21، والتي من المرجح أن تكون السبب في ظواهر تطور متلازمة داون، وتشير إلى دور مركزي لتطور الخلايا الدبقية المبكر المعيب في إنشاء العيوب التطويرية في أدمغة متلازمة داون. بالإضافة إلى ذلك، من المرجح أن يساهم الحساسية للإجهاد التأكسدي في التدهور العصبي السريع المرصود في متلازمة داون، ونقدم دليلًا على المفهوم لفحص العلاجات التصحيحية باستخدام خلايا iPSCs لمتلازمة داون ومشتقاتها. لذا، يمكن أن تكون خلايا iPSCs لمتلازمة داون غير الفيروسية نماذج لخصائص الأمراض البشرية المعقدة في المختبر وتوفر منصة اكتشاف قابلة للتجديد وغير مشروطة أخلاقيًا.
|
13322804
|
**غرض المراجعة:**
توفر عدد متزايد من الأدوية المناعية المعدلة خلال السنوات القليلة الماضية قد ارتبط بظهور مختلف متلازمات فيروس جون كاونز (JCV) في الدماغ لدى مرضى الأمراض المناعية الذاتية، بما في ذلك التصلب المتعدد، مرض كرون، والصدفية، التي لم تكن تُعتبر سابقًا عوامل مسببة لمرض التصلب المتعدد المتعدد البؤري. تغطي هذه المراجعة ثلاثة متلازمات جديدة اكتشفت خلال العقد الماضي، وهي ناجمة عن عدوى فيروس جون كاونز للخلايا العصبية والخلايا السحائية.
**الاكتشافات الحديثة:**
لمدة تزيد عن ثلاثين عامًا، كان يُعتقد أن فيروس جون كاونز يصيب بشكل حصري الخلايا الدبقية والخلية النجمية في المادة البيضاء في الدماغ لدى الأفراد المناعة الضعيفة. الآن، نعرف أن الخلايا الدبقية المصابة بفيروس جون كاونز غالبًا ما تكون موجودة عند التقاطع بين المادة الرمادية والمادة البيضاء أو بشكل حصري داخل المادة الرمادية، مما يسبب التصلب في القشرة. يمكن أن تؤدي الطفرات في فيروس جون كاونز إلى تغيير في التوجه، مما يؤدي إلى إصابة أنواع أخرى من الخلايا، مثل الخلايا العصبية والخلايا السحائية، مما يسبب كيانات سريرية مميزة. تقدم هذه الميزات الجديدة لعدوى فيروس جون كاونز تحديات أمام الأطباء الذين يعتنون بالمرضى المصابين والباحثين الذين يدرسون علم الأحياء لهذا الفيروس المتعدد الأشكال، وطرقته المرضية، وتوجهه.
**الخلاصة:**
نأمل أن زيادة الوعي بهذه المتلازمات ستؤدي إلى تشخيص مبكر، وتفتح الطريق أمام طرق بحث جديدة لفهم جميع جوانب طرقته المرضية وتطوير علاجات فعالة لمرضانا. ومع ذلك، يجب أن نبقى على حذر ونكون مستعدين لوجود متغيرات إضافية من فيروس جون كاونز أو فيروسات متعددة الأشكال غير معروفة قد تكون مرتبطة بالأمراض العصبية.
|
13329980
|
الأهداف والخلفية: يُعتبر الآن مسار إشارات كيناز PI3 (PI3 kinase) على الأقل بنفس الأهمية مثل مسار كيناز MAP-ras في بقاء الخلايا وتكاثرها، وبالتالي فإن دوره المحتمل في السرطان هو من اهتمام كبير. الغرض من هذا المراجعة هو فحص الأدلة على مشاركة كيناز PI3 في السرطانات البشرية، ومناقشة الآليات التي من خلالها تنشط هذه المشاركة تقدم الورم، ودراسة فائدتها كهدف جديد للعلاج المضاد للسرطان.
طرق الدراسة وتصميم البحث: مراجعة في ميدلاين للأدبيات الحديثة المتعلقة بدور كيناز PI3 في تقدم الورم، آليات العمل والتداعيات السريرية.
النتائج: تُقدم الأدلة على أن اضطراب مسار كيناز PI3 هو سمة في العديد من السرطانات الشائعة، إما بسبب فقدان بروتين PTEN المثبط أو بسبب تنشيط مستمر لنسخ كيناز PI3 أو العناصر اللاحقة مثل AKT وmTOR. ينشط هذا التنشيط ليس فقط بقاء الخلايا وتكاثرها، بل أيضًا قابلية الهيكل الخلوي للتشوه والحركة؛ وهما عناصر رئيسية في غزو الورم. بالإضافة إلى ذلك، يُشارك مسار PI3K في العديد من جوانب تكوين الأوعية الدموية، بما في ذلك زيادة السيتوكينات المسببة للتكوين الوعائي بسبب نقص الأكسجين في الورم أو تنشيط الأونكوجينات، واستجابات الخلايا البطانية لهذه السيتوكينات. تُرسل هذه السيتوكينات عبر مستقبلات مثل VEGF-R وFGF-R وTie-2، وتنشط عمليات ضرورية لتكوين الأوعية الدموية الجديدة، بما في ذلك تكاثر الخلايا، الهجرة، التمايز إلى أنابيب، و"الغزو" لهذه الفروع الشعيرية في المصفوفة خارج الخلية (ECM).
الخلاصة: فهم أكثر شمولاً لدور مسار كيناز PI3 في السرطان سيفتح الطريق لتطوير مثبطات أكثر فعالية وخصائص، والتي يجب أن تكون إضافة مفيدة للعلاجات التقليدية، وتدخل في تقدم الورم في عدة نقاط حاسمة؛ خاصة بقاء الخلايا، الغزو، وتكوين الأوعية الدموية.
|
1333643
|
الكائنات الحية متعددة الخلايا حقيقية النواة تنتج جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي (حوالي 21–24 نيوكليوتيد) من نوعين عامين هما: الميكرو رنا (miRNA) و الرنا المتداخلة القصيرة (siRNA). تعمل هذه الجزيئات بشكل جماعي كدليل محدد للترتيب لتسكيت أو تنظيم الجينات، والعوامل المتحولة، والفيروسات، وتعديل بنية الكروماتين والبنية الجينومية. يتطلب تكوين أو نشاط الرنا الصغيرة عوامل تنتمي إلى عائلات الجينات التي تشفر بروتينات ديسير (أو ديسير-مثيل [DCL]) و آرغونوت. وفي حالة بعض الرنا المتداخلة القصيرة، بروتينات بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RDR). على عكس العديد من الحيوانات، تشفر النباتات بروتينات متعددة من DCL و RDR. باستخدام سلسلة من الطفرات الإدراجية في نبات Arabidopsis thaliana، تم تحديد وظائف فريدة لثلاثة بروتينات DCL في تكوين الميكرو رنا (DCL1)، الرنا المتداخلة الذاتية (DCL3)، والرنا المتداخلة الفيروسية (DCL2). كان بروتين RDR واحد (RDR2) ضروريًا لجميع الرنا المتداخلة الذاتية التي تم تحليلها. فقد الرنا المتداخلة الذاتية في طفرات dcl3 و rdr2 كان مرتبطًا بفقدان علامات الهتروكروماتين وزيادة تراكم النسخ في بعض المواقع. ترتبط العيوب في نشاط توليد الرنا المتداخلة القصيرة استجابة لفيروس التواء الورقة في نباتات الطفرات dcl2 مع زيادة عرضة للفيروس. نستنتج أن تكاثر وتعدد بروتينات DCL و RDR خلال تطور النباتات ساهم في تخصص مسارات الرنا الصغيرة الموجهة للتنمية، بنية الكروماتين، والدفاع.
|
13350374
|
الفئران التي تعاني من نقص في عامل النسخ البيولوجي BMAL1 (بروتين ARNT الشبيه بالدماغ والعضلات) تظهر سلوكًا بيولوجيًا معيبًا وتظهر فقدانًا في إيقاع تعبير الجينات المستهدفة. نبلغ هنا أن الفئران Bmal1(-/-) لديها عمر قصير وتظهر أعراضًا متعددة للشيخوخة المبكرة بما في ذلك فقدان العضلات، الساد، نقص الدهون تحت الجلد، تقلص الأعضاء، وغيرها. يظهر نمط الشيخوخة المبكرة ارتباطًا مع زيادة مستويات الأنواع الأكسجينية التفاعلية في بعض أنسجة الحيوانات Bmal1(-/-). قد توفر هذه النتائج، بالإضافة إلى البيانات حول التحكم في استجابات التوتر التي تعتمد على CLOCK/BMAL1، تفسيرًا ميكانيكيًا لبداية مبكرة للأمراض المرتبطة بالشيخوخة في غياب BMAL1.
|
1336292
|
واحدة من الأدوار الرئيسية للثيموس هي توفير الجهاز المناعي المحيطي بالخلايا التائية الناضجة، ولكن الآليات المتعلقة بتصدير الخلايا غير مفهومة بالكامل. في هذه الدراسة، فحصنا قدرة مادة مثبطة جديدة، FTY720، على منع تصدير الخلايا التائية من الثيموس. أدى إعطاء FTY720 يوميًا بجرعة 1 ملغ/كغ إلى انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا الليمفاوية التائية في الدم المحيطي. في الثيموس، أدى إعطاء FTY720 يوميًا على المدى الطويل إلى زيادة ثلاثية إلى أربعية في نسبة الخلايا التائية الناضجة في النخاع (CD4(+)CD8(-) وCD4(-)CD8(+)) بالإضافة إلى انخفاض طفيف في نسبة الخلايا المزدوجة الإيجابية (CD4(+)CD8(+)). كشف التحليل الفينيوتيبي (TCRalpha beta، H-2K(d)، CD44، CD69 وCD24) أن هذه المجموعات المتزايدة تمثل هجرة ثيموسية محتملة حديثة إلى المحيط. يشير تعبير عالي المستوى لـ L-selectin من قبل هذه المجموعات إلى أنها منعت من مغادرة الثيموس. بواسطة التسمية داخل الثيموس باستخدام الفلوريسين إيزوثيوسيانيت، تم الكشف عن ربع الخلايا المسماة فقط في العقد الليمفاوية والطحال في الفئران المعالجة بـ FTY720 مقارنة بالفئران الضابطة المعالجة بالمحلول الملحي. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن التأثير المثبط المناعي لـ FTY720، على الأقل جزئيًا، قد يكون بسبب تأثيره المانع على هجرة الخلايا التائية من الثيموس إلى المحيط.
|
13368032
|
لإنتاج متجهات أكثر أمانًا وفعالية لعلاج الجينات لخلل المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X (SCID-X1)، قمنا بتقييم متجهات فيروسية لنتية ذاتية الإزالة الجديدة مبنية على فيروس HIV. يحتوي متجه CL20i4-hgamma(c)-Revgen على التسلسل الجينومي الكامل لسلسلة غاما المشتركة البشرية (gamma(c)) التي تديرها محفز gamma(c). يستخدم متجه CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT جزءًا من محفز جين عامل التمدد اليوكاريوتي ألفا (EF1alpha) لتعبير عن cDNA من سلسلة غاما البشرية (gamma(c)) مع تحسين الترميز. يحتوي كلا المتجهين على جزء عازل يبلغ 400 زوج قاعدي من موقع بيتا-غلوبين الدجاجي داخل التكرار النهائي الطويل ذاتية الإزالة. أعاد إدخال خلايا نخاع العظم باستخدام أي من هذه المتجهات استعادة تطور ووظيفة الخلايا الليمفاوية T وB والخلايا القاتلة الطبيعية في نموذج زراعة فئران SCID-X1. أعاد إدخال خلايا نخاع العظم البشرية CD34(+) من مرضى SCID-X1 باستخدام أي من هذه المتجهات استعادة تطور الخلايا الليمفاوية T في اختبار خارج الجسم الحي. في الدراسات الأمنية باستخدام اختبار تنشيط Jurkat LMO2، لم يكن لدى متجه CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT القدرة على تنشيط تعبير بروتين LMO2، بينما أظهر متجه CL20i4-hgamma(c)-Revgen تنشيطًا كبيرًا لتعبير بروتين LMO2. بالإضافة إلى ذلك، لم يسبب متجه CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT أي أورام في الفئران المزروعة. نستنتج أن متجه CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT قد يكون مناسبًا للاختبار في تجربة سريرية بناءً على هذه الدلائل السريرية السابقة على الفعالية والأمان.
|
13373629
|
الخلفية: أظهرت الدراسات الحديثة التي تركز على الارتباط الجينومي الشامل (GWAS) عدة مواقع جديدة تؤثر على مستويات الدهون في الدم لدى السكان البيض. حاولنا استكشاف ما إذا كانت التغيرات الجينية في المواقع الجديدة المرتبطة بالدهون مرتبطة بزيادة عرضة للأمراض القلبية الوعائية (CHD) في سكان هان الصينيين.
المنهجية/النتائج الرئيسية: أجرينا دراسة حالة-ضابطة في مرحلتين في سكان هان الصينيين. شملت المرحلة الأولى 1,376 حالة CHD و1,376 حالة ضابطة مطابقة في الجنس والعمر، وفحصت 5 متغيرات فردية جديدة مرتبطة بالدهون (SNPs) تم تحديدها من خلال GWAS بين البيض في علاقة مع خطر CHD لدى الصينيين. ثم قمتنا بتأكيد المتغيرات الفردية المهمة في المرحلة الثانية، التي شملت 1,269 حالة و2,745 حالة ضابطة. كما اختبرنا الارتباطات بين المتغيرات الفردية داخل المواقع الخمس الجديدة ومستويات الدهون في الدم في 4,121 حالة ضابطة. اكتشفنا متغيرين فرديين جديدين (rs599839 في CELSR2-PSRC1-SORT1 وrs16996148 في NCAN-CILP2) كانا مرتبطين بشكل كبير بانخفاض خطر CHD لدى الصينيين (نسبة المخاطر (95% من الفاصل الثقة) في النموذج السائد 0.76 (0.61-0.90؛ P = 0.001)، 0.67 (0.57-0.77؛ P = 3.4×10(-8))، على التوالي). أظهرت تحليلات الانحدار الخطي المتعدد أن rs599839 كان مرتبطًا بشكل كبير بانخفاض مستويات LDL (P = 0.022)، وأن rs16996148 كان مرتبطًا بشكل كبير بزيادة مستويات LDL وHDL (P = 2.9×10(-4) و0.001، على التوالي).
الاستنتاجات/الأهمية: اكتشفنا متغيرين فرديين جديدين (rs599839 وrs16996148) في المواقع الجديدة المرتبطة بالدهون كانا مرتبطين بشكل كبير بزيادة عرضة للأمراض القلبية الوعائية في سكان هان الصينيين.
|
13380011
|
تثبيط جزئي لمجمع التنفس الميتوكوندري الأول بواسطة الروتينون يعيد إنتاج جوانب من مرض باركنسون في الفئران. تم اختبار الفرضية التي تنسب زيادة موت الخلايا العصبية بواسطة الروتينون إلى الإجهاد التأكسدي في نموذج حاد من السمية الفائقة للجلوتامات باستخدام زراعات أولية من خلايا عصبية من القشرة المخية للجرذان. حتى 5 نانومتر من الروتينون زاد من مستويات فوق أكسيد الميتوكوندري (O2*-) وزيادة تأثير السمية الفائقة للجلوتامات على تنظيم الكالسيوم السيتوبلازمي، وهي المرحلة الأولى غير القابلة للعكس من موت الخلايا النخرية. ومع ذلك، فشل الفخ القوي للخلية المسموح به من فوق أكسيد المنغنيز التتراكيس (N-إيثيل بيريدينيوم-2يل) في منع تأثيرات المثبط. تم قياس العواقب الحيوية للطاقة من إضافة الروتينون من خلال مراقبة التنفس الخلوي. استخدم تنشيط الجلوتامات لمستقبلات NMDA كامل سعة التنفس للميتوكوندريا الموجودة في الموقع، وكان أكثر من 80% من التنفس المحفز بالجلوتامات بسبب زيادة الطلب الخلوي على ATP. مثبط الروتينون بنسبة 20 نانومتر تثبيط التنفس الخلوي الأساسي والمحفز بواسطة كربونيل سيانيد p-تريفلوروميثوكسي فينيل هيدرازون، مما تسبب في فشل التنفس في وجود الجلوتامات. مثبط ATP سينثاز بواسطة أوليغوميسين كان سامًا أيضًا في وجود الجلوتامات. نستنتج أن ضعف الخلايا في نموذج الروتينون لتثبيط جزئي للمجمع الأول تحت هذه الظروف المحددة يتم تحديده بشكل أساسي بواسطة سعة التنفس الاحتياطي بدلاً من الإجهاد التأكسدي.
|
13380980
|
الكثير من العلاجات قد تم اقتراحها لسرطان الكبد الأولي أو الثانوي غير القابل للجراحة، ولكن النتائج كانت عمومًا غير مرضية. تم تجربة التروية الكبدية المفرغة (IHP) لأول مرة منذ أربعة عقود، ولكن لم يتم قبولها إلا مؤخرًا، بعد الحصول على استجابات وافرة للورم من خلال التروية المفرغة للعضو مع ملفالان وعامل نخر الورم (TNF) للورم الميلانيني والسرطانات النسيجية. عملية عزل الكبد جراحيًا هي عملية تقنية معقدة تتيح إعطاء جرعات عالية من العلاج الكيميائي وعامل نخر الورم بأمان. تقنيات الجلدية باستخدام قثاطير التوقف بالبالون أبسط، ولكن تؤدي إلى معدلات تسرب أعلى من دائرة التروية إلى الدورة الدموية الجهازية. تشير عدة تجارب من المرحلة الأولى والثانية إلى أن IHP يمكن أن تحقق معدلات استجابة عالية للورم، حتى في حالة مقاومة العلاج الكيميائي الجهازي. ومع ذلك، لم يتم إثبات أي ميزة كبيرة في البقاء العام حتى الآن. تقدم IHP مزايا فريدة في الصيدلة السريرية للعلاج الكيميائي والعلاج البيولوجي المحلي. قد تتيح أيضًا العلاج الجيني مع تعرض محدود للجهاز الدوري والسمية. في الوقت الحاضر، تبقى IHP طريقة علاج تجريبية يجب استخدامها في التجارب المضبوطة فقط.
|
13398997
|
المثبط CTLA-4 (مضاد المستضد 4 للخلايا الليمفاوية السامة) بيلاتسيبت يمنع بشكل انتقائي استجابات الخلايا الليمفاوية T المتفاعلة مع الأجسام الغريبة، ولكن يرتبط بارتفاع نسبة رفض الحوض الحاد بعد زراعة الكلى، مما دفعنا إلى استقصاء أسباب رفض الحوض المقاوم لبيلاتسيبت. يمكن أن تتمايز الخلايا الليمفاوية T إلى مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية الذاكرة التي توفر الحماية ضد مختلف أنواع الميكروبات ويمكنها التفاعل مع الأجسام الغريبة وتوسط رفض الحوض. الخلايا المساعدة 17 (Th17) هي سلالة CD4+ مؤيدة للالتهاب توفر مناعة ضد الميكروبات وتكون مسببات للأمراض المناعية الذاتية. وجدنا أن أقسام الذاكرة Th1 و Th17 تحتوي على تردد مماثل من الخلايا المنقسمة بعد التحفيز الغريب. مقارنة بالخلايا Th1، تعبر الخلايا الذاكرة Th17 عن مستويات أعلى بشكل كبير من الجزيء المثبط المشترك CTLA-4. التحفيز في وجود بيلاتسيبت منع استجابات Th1 ولكنه زاد من الخلايا Th17 بسبب حساسية أكبر للمثبط المشترك بواسطة CTLA-4. كانت الخلايا Th17 من مرضى زراعة الكلى مقاومة للاحتشاء خارج الجسم CD28/CTLA-4 مع بيلاتسيبت، وكان تردد أعلى من الخلايا الذاكرة Th17 مرتبطًا برفض الحوض الحاد أثناء علاج بيلاتسيبت. تشير هذه البيانات إلى اختلافات مهمة في متطلبات التحفيز المشترك والمثبط المشترك لمجموعات الذاكرة CD4+، وتوضح أن تنوع الذاكرة المستمدة من الميكروبات له تأثيرات على استراتيجيات تعديل المناعة.
|
1344498
|
الأحماض الأمينية تنظم نمو الخلايا من خلال تنشيط البروتين كيناز TORC1 المحفوظ بشكل كبير. الجلوتامين هو حمض أميني مهم بشكل خاص في تنظيم نمو الخلايا والميتابوليزم. ومع ذلك، فإن دور الجلوتامين في تنشيط TORC1 غير واضح. الجلوتامين يتم استقلابه عبر عملية الجلوتامينوليز لإنتاج ألفا-كيتوجلوتارات. نظهر أن الجلوتامين مع الليوسين ينشطان TORC1 الثديي (mTORC1) من خلال تعزيز عملية الجلوتامينوليز وإنتاج ألفا-كيتوجلوتارات. مثبطات عملية الجلوتامينوليز منعت تحميل GTP لـ RagB ونقل اللايزوسوم وتنشيط mTORC1 اللاحق. الهيتروديمر Rag النشط بشكل دائم ينشط mTORC1 بدون عملية الجلوتامينوليز. عكسًا، تعزيز عملية الجلوتامينوليز أو مستحلب ألفا-كيتوجلوتارات قابل للاختراق الخلوي حفز نقل اللايزوسوم وتنشيط mTORC1. أخيرًا، نمو الخلايا والبلعمة الذاتية، وهما عمليةان يسيطر عليهما mTORC1، تم تنظيمهما بواسطة عملية الجلوتامينوليز. لذلك، mTORC1 يشعر وينشط بواسطة الجلوتامين والليوسين عبر عملية الجلوتامينوليز وإنتاج ألفا-كيتوجلوتارات قبل Rag. هذا قد يوفر تفسيرًا لإدمان الخلايا السرطانية للجلوتامين.
|
13445579
|
**الخلفية والغرض:** تُوجد الشرايين المتوسعة في 2.3% من البالغين، والسن المتوسط عند الكشف عنها هو 52 عامًا. انتشارها أقل من 0.5% في الشباب. تشير الدراسات الأولية إلى أن 10%-50% من مرضى تضيق الأبهر لديهم شرايين متوسعة. تختلف توصيات الفحص. سعى هذا البحث إلى فحص انتشار الشرايين المتوسعة من خلال الفحص باستخدام تصوير الرنين المغناطيسي بالتصوير المقطعي (MRA). **المواد والطرق:** شملت الدراسة المرضى المتتاليين الذين تزيد أعمارهم عن 16 عامًا مصابين بتضيق الأبهر، والذين خضعوا لتصوير الرنين المغناطيسي للدماغ بين مايو 1999 وأكتوبر 2007. تم إجراء التصوير باستخدام جهاز 1.5T مع بروتوكول 3D للوقت من الطيران؛ وتم إجراء تصوير الرنين المغناطيسي للقلب والأبهر في نفس الوقت. تم تقييم تصوير الرنين المغناطيسي للدماغ من قبل طبيب أشعة عصبية. تم وصف الإحصائيات على شكل متوسط ± الانحراف المعياري ومتوسط ± النطاق. تم مقارنة المتغيرات المستمرة باستخدام اختبار ت تلميذ ومان-ويتني يو (المتغيرات الفئوية باستخدام اختبار فيشر الدقيق). **النتائج:** تم تقييم 117 تصوير رنين مغناطيسي للدماغ من قبل طبيبين. كان متوسط العمر 29 ± 11 عامًا (النطاق، 16-59 عامًا). تم العثور على شرايين متوسعة في 12 مريضًا (10.3%). كان متوسط قطر الشرايين المتوسعة 3.9 مم (النطاق، 2.0-8.0 مم). كان مرضى الشرايين المتوسعة أكبر سنًا (متوسط، 37 عامًا؛ النطاق، 16-50 عامًا) من الذين ليس لديهم (متوسط، 23 عامًا؛ النطاق، 16-59 عامًا؛ Z = -2.01، P = .04). كانت ارتفاع ضغط الدم أكثر شيوعًا في الذين لديهم شرايين متوسعة (IA 83% مقابل لا يوجد IA 43%, P = .01). لم يكن هناك ارتباط بين تضخم الأبهر الصاعد، صمامات الأبهر ثنائية الشرف، والشرايين المتوسعة. **الاستنتاجات:** مرضى تضيق الأبهر لديهم انتشار أعلى للشرايين المتوسعة، ويحدث ذلك في سن أصغر من الدراسات السكانية. ما إذا كان الفحص الروتيني مناسبًا لهذه المجموعة من المرضى غير واضح. ارتفاع ضغط الدم هو عامل مرضي مهم على الأرجح.
|
13448422
|
هذا المراجعة تناقش بعض الآليات التي تكون موجودة في مرض السكري وتجعل المرضى عرضة لزيادة الوفيات والاضطرابات القلبية. أظهرت التصوير المقطعي بالإصدار الفوتوني الفردي أو التصوير المقطعي بالإصدار الفوتوني مع نظائر النورإبينفرين المشعة أن ضعف الوظيفة السمبثاوية القلبية وعدم كفاءتها هي اضطرابات مبكرة ومتأخرة في مرضى السكري من النوع الأول (المتعلق بالإنسولين) والنوع الثاني (غير المتعلق بالإنسولين). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تقييم تدفق الدم القلبية باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار الفوتوني أن التوسع الوعائي المعتمد على البطانة الوعائية يكون مخفضًا بشكل كبير في المرضى الذين لا يعانون من نقص تدفق الدم القلبية، وذلك في علاقة بالضعف الوظيفي السمبثاوي القلبية. كما تم العثور على علامات تنشيط البطانة الوعائية في مرضى السكري من النوع الأول والنوع الثاني الذين لم يتم اكتشاف المرض الوعائي لديهم سريريًا. هذا التنشيط، بالإضافة إلى التحكم في مستويات الجلوكوز، يلعب دورًا مهمًا في تحديد وفيات الأوعية الدموية الكبيرة. يمكن استعادة وظيفة السمباثاوية القلبية جزئيًا إلى طبيعتها مع تقريب مستويات الجلوكوز إلى الطبيعية. التفسيرات. مؤخرًا، تم اكتشاف "تغيرات خفية" غير معروفة مسبقًا تجعل القلب عرضة للفشل بعد إعادة تشكيل النسيج بعد نقص التروية، وتجعل اللويحات الأتروسكليروزية عرضة للضعف والانفجار. تعمل هذه التغييرات مع تأثيرات السكري وارتفاع مستويات الجلوكوز على البطانة الوعائية للأوعية الدموية الكبيرة، مثل إطلاق أكسيد النيتريك أو تنشيط بروتين كيناز-C β. التحكم الدقيق في مستويات الجلوكوز في المراحل المبكرة والعلاج السريع لارتفاع مستويات الجلوكوز في مرضى متلازمة التاجية الحادة هما جزء من نهج متعدد العوامل المكثف الناجح لمنع القلب في مرضى السكري من التحول من المرض إلى الفشل. [Diabetologia (2000) 43: 1455–1469]
|
13466622
|
ميتفورمين كان منذ سنوات طويلة هو الأساس في علاج داء السكري؛ ومع ذلك، بقيت الجوانب الميكانيكية لآلية عمله غير واضحة. كشف التقدم الأخير أن هذا الدواء، بالإضافة إلى تأثيره في خفض مستوى الجلوكوز، قد يكون واعدًا في استهداف الفروق الأيضية بين الإشارات الأيضية الطبيعية وغير الطبيعية. المعرفة المكتسبة من تحليل الآليات الرئيسية التي يعمل بها الميتفورمين يمكن أن تساعدنا في تطوير علاجات جديدة. مركز آلية عمل الميتفورمين هو تغيير الأيض الطاقي للخلايا. الميتفورمين ينجز تأثيره الرئيسي في خفض الجلوكوز من خلال تثبيط تكوين الجلوكوز في الكبد ومعارضة تأثير الغلوكاجون. تثبيط معقد الميتوكوندريا الأول يؤدي إلى خلل في إشارات cAMP والبروتين كيناز A ردًا على الغلوكاجون. تحفيز 5′-AMP-activated protein kinase، على الرغم من عدم الحاجة إليه لتأثير خفض الجلوكوز للميتفورمين، يعزز حساسية الأنسولين، بشكل رئيسي من خلال تعديل الأيض الدهني. قد يؤثر الميتفورمين على التسرطن، بشكل غير مباشر من خلال خفض مستويات الأنسولين في الجسم، ومن خلال إحداث الإجهاد الطاقي بشكل مباشر؛ ومع ذلك، تتطلب هذه التأثيرات مزيدًا من التحقيق. هنا، نناقش الفهم المحدث لآلية عمل الميتفورمين المضادة لتكوين الجلوكوز في الكبد، ونتائج اكتشاف أهداف الميتفورمين في علاج داء السكري والسرطان.
|
13481731
|
أهداف: تم تصميم هذه الدراسة لتحديد ما إذا كانت النساء أكثر عرضة من الرجال للإصابة بخلل في وظيفة الانقباض البطيني المحفوظة بعد تعديل العوامل المؤثرة المحتملة، بما في ذلك العمر.
الخلفية: على الرغم من أن الأدلة السابقة تشير إلى وجود ارتباط مستقل بين الجنس الأنثوي ووظيفة الانقباض البطيني الأيسر المحفوظة (LVSF) لدى مرضى خلل في وظيفة القلب، إلا أن الدراسات الحالية محدودة بسبب التحيزات في الإحالة، أو أحجام العينات الصغيرة، أو عدم القدرة على تعديل مجموعة واسعة من المتغيرات المؤثرة المحتملة.
الطرق: هذه دراسة مقطعية تستخدم بيانات من استخلاص السجلات الطبية المتقاطعة لعينة وطنية من مستفيدي برنامج ميديكير الذين تم قبولهم في المستشفيات غير الحكومية في الولايات المتحدة بين أبريل 1998 ومارس 1999، مع تشخيص رئيسي للإفراج عن خلل في وظيفة القلب. كان المرضى مؤهلين لهذه التحليل إذا كانوا في سن 65 عامًا أو أكثر، كان لديهم وثائق حول وظيفة الانقباض البطيني، وتأكيد تشخيص خلل في وظيفة القلب. استخدمنا تحليل الانحدار اللوجستي المتعدد المتغيرات لتحديد العوامل المرتبطة بوظيفة الانقباض البطيني المحفوظة، والتي تم تعريفها على أنها وظيفة طبيعية نوعيًا أو نسبة انقباض كمية ≥ 0.50. تم إجراء تحليل الانحدار المصفوف حسب الجنس لتحديد التفاعلات المهمة.
النتائج: من بين 19,710 مريضًا في التحليل، كان لدى 6,700 (35%) منهم وظيفة انقباض بطيني محفوظة، و79% منهم من النساء. بالمقابل، من بين 12,956 مريضًا يعانون من خلل في وظيفة الانقباض البطيني، كان 49% فقط منهم من النساء. كان المرضى الذين يعانون من خلل في وظيفة الانقباض البطيني محفوظة أكبر سنًا بمقدار 1.5 عامًا من الذين يعانون من خلل في وظيفة الانقباض البطيني. بعد تعديل العمر والعوامل الأخرى للمرضى، بقي الجنس الأنثوي مرتبطًا بشكل قوي بوظيفة الانقباض البطيني المحفوظة (نسبة المخاطر المحسوبة = 1.71؛ فاصل الثقة 95% 1.63 إلى 1.78). كان هذا الارتباط متسقًا في جميع الفئات العمرية، وكان مماثلاً لدى المرضى الذين يعانون أو لا يعانون من أمراض الشرايين التاجية، ارتفاع ضغط الدم، أمراض الرئة، قصور الكلى، أو رفقان الأذين.
الاستنتاجات: في المرضى المسنين الذين تم قبولهم في المستشفيات بسبب خلل في وظيفة القلب، فإن الخلل في وظيفة الانقباض المحفوظة هو بشكل أساسي حالة لدى النساء، مستقلًا عن الخصائص الديموغرافية والسريرية المهمة.
|
13481880
|
تطلب تجديد الأنسجة تكييفًا خلويًا ديناميكيًا للبيئة المحيطة بالجروح. لا يزال غير واضح كيف يتم تنظيم ذلك على مستوى الخلايا وكيف يتأثر مصير الخلايا بالتلف النسيجي الشديد. في هذا البحث، نحلل انتقالات مصير الخلايا أثناء تجديد القولون في نموذج التهاب القولون بالديكستران سلفات الصوديوم (DSS) في الفئران، ونظهر أن الظهارة تم إعادة برمجتها مؤقتًا إلى حالة بدائية. يتميز ذلك بتعبير جديد لمarkers الجنينية بالإضافة إلى إيقاف علامات الخلايا الجذعية البالغة والخلايا المتمايزة. يتم تنظيم هذا التحول بواسطة إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية (ECM)، زيادة إشارات FAK/Src، وأخيراً تنشيط YAP/TAZ. في نظام زراعة الخلايا المحدد الذي يكرر إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية الملاحظة في الجسم الحي، نظهر أن مصفوفة كولاجين ثلاثية الأبعاد معززة بالليغاندات Wnt كافية لدعم YAP/TAZ الداخلي وتسبب تحول مصير الخلايا. وهذا يوفر نموذجًا بسيطًا لتجديد الأنسجة، مؤكدًا على إعادة برمجة الخلايا كعنصر أساسي.
|
13494853
|
الاسم المختصر "مخدم mfold الويب" يصف مجموعة من التطبيقات البرمجية المرتبطة ارتباطًا وثيقًا متاحة على شبكة الإنترنت العالمية (WWW) لتوقع البنية الثانوية للأحماض النووية ذات السلسلة الواحدة. الهدف من هذا المخدم الويب هو تقديم الوصول السهل إلى برامج طي وتزاوج الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي (DNA) للمجتمع العلمي على نطاق واسع. من خلال استخدام واجهات المستخدم الرسومية (GUIs) المتاحة عالميًا على الويب، يتجنب المخدم مشكلة نقل هذه البرامج. يتم تقديم إخراج مفصل على شكل رسوم بيانية للبنية مع أو بدون معلومات موثوقية، ورسوم بيانية لتكرار السلسلة الواحدة، ورسوم بيانية "للطاقة النقطية" لطي التسلسلات الفردية. يقدم مجموعة متنوعة من "المخدومات الكتلية" معلومات أقل، ولكن في وقت أقصر ولأكثر من مئات التسلسلات في نفس الوقت. بوابة مخدم mfold الويب هي http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold. سيتم الإشارة إلى هذا العنوان على أنه 'MFOLDROOT'.
|
13496853
|
الهدف: كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديث البيانات المرجعية لقوة الإمساك باليد لدى البالغين الأصحاء من كلا الجنسين، الذين تتراوح أعمارهم على نطاق واسع، وتحليل العوامل المحتملة المؤثرة. الطرق: تم تحليل التباينات الفردية والجماعية لقوة الإمساك باليد وعلاقتها مع عدة عوامل قياسية، بطريقة معيارية، لدى 769 بالغًا أصحاء (نساء، n = 403؛ رجال، n = 366) تتراوح أعمارهم بين 20 عامًا و95 عامًا. تم إجراء القياسات في وضعية محايدة للذراع والساعد والمرفق على الإعداد الثاني لمقياس قوة الإمساك الهيدروليكي الرقمي من شركة NexGen Ergonomics Inc. (كيبيك، كندا). النتائج: كانت القوة المتوسطة أقل بنسبة تقارب 41% لدى النساء (اليمنى 29 كجم؛ اليسرى 27 كجم) مقارنة بالرجال (اليمنى 49 كجم؛ اليسرى 47 كجم)، مما أدى إلى نسبة اليد اليسرى إلى اليد اليمنى قليلاً فوق 0.95 في كلا الجنسين. خلال مسار الحياة، تتطور قوة اليد بشكل مماثل في كلا الجنسين، وتصل إلى ذروتها عند عمر 35 عامًا، ثم تنخفض بشكل مستمر بعد ذلك. أظهرت المتغيرات القياسية مثل محيط الساعد وطوله، حجم اليد، أو الوزن الجسدي ارتباطًا إيجابيًا مع قوة الإمساك. لم يظهر مؤشر كتلة الجسم، نوع العمل، أو اليد المهيمنة سوى ارتباط إيجابي جزئي أو عدم ارتباط مع قوة الإمساك. تم ملاحظة أن الجنس والعمر، يليهما المعايير التي تمثل طول الجسم والسمنة، لديهم أعلى قيمة تنبؤية لقوة الإمساك باليد، ولذلك تم إدخالها في توليد معادلات التنبؤ. الاستنتاجات: نوصي بتعديل القيم المقاسة جانبيًا للمقارنة الفردية، وإدراج معلومات تتعلق بالخصائص القياسية، واستخدام القيم المرجعية المعدلة حسب الجنس والعمر، بينما يمكن تجاهل اليد المهيمنة. قد تكون معادلات الانحدار التي تولدناها مفيدة للممارسين الطبيين أو لمن يستخدمون القيم الطبيعية في البرمجيات لتقديم تنبؤات أكثر دقة لقوة الإمساك في تطبيقات محددة.
|
13509809
|
المحيط العظمي النخاعي يتكون من عدة أنواع من الخلايا التي تنظم حركة الخلايا الجذعية/الأسلاف الدموية خارج هذا المحيط وداخل الدورة الدموية. نوضح هنا أن الخلايا العظمية، وهي المكون الرئيسي للخلايا في العظم الناضج، هي منظمات للخروج من الخلايا الجذعية/الأسلاف الدموية. عامل تنشيط مستعمرات الكريات الحبيبية (G-CSF)، المستخدم سريريًا لتحرك الخلايا الجذعية/الأسلاف الدموية، يسبب تغييرات في الشكل والعبارة الجينية لشبكة الخلايا العظمية قبل حدوث تغييرات في الخلايا العظمية. هذه الاستجابة السريعة ربما تكون تحت سيطرة الجهاز العصبي الودي، حيث تعبر الخلايا العظمية عن مستقبلات الأدرينالية β2، وإزالة الجراحية للجهاز العصبي الودي تمنع ذلك. الفئران التي تم إزالتها الخلايا العظمية بشكل مستهدف أو التي تحتوي على شبكة خلايا عظمية متضررة لها عدد مماثل من الخلايا الجذعية/الأسلاف الدموية في العظم الناخع، ولكنها لا تستطيع تحريك هذه الخلايا في استجابة لعامل تنشيط مستعمرات الكريات الحبيبية (G-CSF). بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن واجهة المحيط العظمي النخاعي/العظمي تتحكم بشكل حاسم من داخل مصفوفة العظم وتؤكد على دور مهم للأنسجة الهيكلية في وظيفة تكوين الدم.
|
13515165
|
الخلفية: يُكتب غالبًا أن أكثر المرضى يرغبون في الموت في المنزل أكثر من الذين يحققون ذلك حاليًا. ومع ذلك، لم تُراجع الأدلة المتعلقة بالترجيحات بشأن مكان الرعاية النهائية والموت بشكل منهجي. الهدف: إجراء مراجعة منهجية للأدبيات حول ترجيحات مكان الرعاية والموت بين مرضى السرطان المتقدم. الطريقة: تم تحديد الدراسات باستخدام بحث منهجي في قواعد البيانات MEDLINE (1966-1999)، PsychLit (1974-1999)، و Bath Information Data Service (BIDS) (1981-1999). تم تقييم الدراسات واستخراج البيانات وتجميعها وفقًا لخطوات مركز مراجعة وتوزيع الخدمات الصحية (NHS)، وتقييم الدراسات حسب تصميمها ودقة طرقها. تم تضمين الدراسات التي تحدد ترجيحات السكان العامين ومجموعات تشمل مرضى السرطان وأقاربهم أو مقدمي الرعاية لهم. النتائج: تم تحديد 18 دراسة تحدد ترجيحات السكان العامين أو مجموعات تشمل مرضى السرطان. تم الحصول على الآراء بشكل مسبق ومتأخر من المرضى، السكان العامين، العائلات، والمهنيين. أشار المستجيبون إلى ترجيحات الموت في المنزل (نطاق 49%-100%)، باستثناء دراسة واحدة لمرضى تحت رعاية فريق رعاية مستمرة في لندن حيث أراد 25%-29% فقط من المرضى الموت في المنزل، وكان المستشفى الداخلي هو الخيار المفضل. ومع ذلك، لم يكن معدل الاستجابة لهذه الدراسة معروفًا. بين الجمهور العام، كان هناك تفضيل أعلى للرعاية في المستشفى الداخلي بين الأشخاص الذين لديهم خبرة حديثة بوفاة صديق أو قريب. حيث تم مقارنة آراء المرضى، العائلات، والمهنيين، اتفق جميع المستجيبين بشكل عام على الرغم من أن المرضى عبروا عن أقوى ترجيحات للموت في المنزل. قدمت فقط 2 من الدراسات بيانات طولية، و9 من أصل 18 دراسة كانت لها عيوب كبيرة في التصميم أو التقرير، مثل معدل استجابة ضعيف أو غير معروف، أو طرق غير واضحة أو غير منهجية للحصول على التفضيلات أو أي تحيز عينة أو قياس آخر. ومع ذلك، لم تغير تحليل الحساسية للدراسات الأكثر قوة وأكبر حجمًا من النتيجة التي تشير إلى تفضيل الرعاية في المنزل في نهاية الحياة لدى أكثر من 50% من المرضى. الاستنتاجات: الرعاية في المنزل هي التفضيل الأكثر شيوعًا، والرعاية في المستشفى الداخلي هي التفضيل الثاني في الأمراض المتقدمة. تحقيق هذه التفضيلات يمكن أن يكون نتائج مهمة للخدمات. يجب تحسين تصميم الدراسات في هذا المجال.
|
13519661
|
الجين CHEK2 (كيناز نقطة التفتيش الخلفية 2) يمنع تطور السرطان عن طريق تعزيز توقيف دورة الخلية وتنشيط إصلاح الحمض النووي في الخلايا التي تعرضت لأضرار جينية. أظهرت الدراسات السابقة دور الجين CHEK2 في أسباب سرطان الثدي، ولكن كانت معظم الدراسات مقتصرة على الطفرات النادرة مثل 1100delC. ما إذا كان تعدد الأشكال الشائع في هذا الجين يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الثدي ما زال غير معروف. في هذه الدراسة، كان هدفنا تقييم أهمية تعدد الأشكال الشائعة في الجين CHEK2 على خطر الإصابة بسرطان الثدي في السكان عن طريق التقاط معظم التنوع في الجين باستخدام تعدد الأشكال الفردية النوكليوتيدية التي تعين الهابلوتايبات (tagSNPs). طرق البحث ونتائجها
قمنا بتحليل 14 تعدد أشكال فردية شائعة تغطي 52 كيلوبايت (kb) من الجين CHEK2 في 92 امرأة سويدية. أظهرت تقييم التغطية أن هذه التغيرات الفردية المحددات ستنقل إشارة الارتباط أيضًا من التغيرات الفردية غير المحددة في نفس المنطقة. توقع ستة من هذه التغيرات الفردية الـ 14 بشكل جيد كل من التغيرات الهابلوتايبية والتغيرات الفردية داخل الجين CHEK2. قمنا بتحديد نوعية هذه الستة تعدد أشكال فردية في 1,577 حالة سرطان الثدي بعد انقطاع الطمث و1,513 عينة من السكان، ولكن لم نجد أي ارتباط مقنع بين أي هابلوتايب شائع في الجين CHEK2 وخطر الإصابة بسرطان الثدي. كانت الطفرات 1100delC نادرة في سكاننا السويديين—0.7% في الحالات و0.4% في العينات الضابطة— مع نسبة احتمالية مقابلة لحاملين الطفرات مقابل غير الحاملين تبلغ 2.26 (فاصل الثقة 95%، 0.99–5.15). تشير تقديرات تكرار الطفرات 1100delC في السكان ونسبة الاحتمالية إلى أن عيناتنا تمثل سكانًا من شمال أوروبا.
|
13552682
|
في الكائنات حقيقية النواة، يعتمد تركيب البروتينات بدقة على عائلة من بروتينات GTPase الترجمة التي تتزاوج مع عوامل فك التشفير المحددة لتفسير رمز الرنا الرسول على الريبوسومات. نقدم هياكل الريبوسوم الثديي المتفاعل مع مركبات عامل فك التشفير⋅GTPase التي تمثل مراحل من مد الترميز (aminoacyl-tRNA⋅eEF1A)، إنهاء الترجمة (eRF1⋅eRF3)، وإعادة تشغيل الريبوسوم (Pelota⋅Hbs1l). تكشف التحليلات المقارنة أن كل عامل فك التشفير يستغل المرونة في مركز فك التشفير الريبوسومي لإعادة تشكيل البروتينات الريبوسومية والرنا الريبوسومي بشكل مختلف. وهذا يؤدي إلى درجات متفاوتة من تحركات الريبوسوم على نطاق واسع، مما يشير إلى آليات مختلفة لنقل المعلومات من مركز فك التشفير إلى كل GTPase. كما تكشف صور هيكلية إضافية لمسار إنهاء الترجمة التغييرات التشكيلية التي تنسق استيعاب عوامل فك التشفير في مركز نقل الببتيد. تقدم نتائجنا إطارًا هيكليًا لكيفية التعرف على حالات مختلفة من الريبوسوم الثديي بواسطة المركب المناسب من عامل فك التشفير⋅GTPase لضمان دقة الترجمة.
|
13583521
|
وفقًا للاعتقاد السائد، يتم تنشيط الكاسبازات المبادرة من خلال التجميع الذاتي المحفز بالاقتراب، ولكن بعض الدراسات تشير إلى أن الكاسباز-9 أثناء الاستموات قد يشكل بدلاً من ذلك إنزيمًا كاملاً مع أباف-1 الأبتوبتوسوم. باستخدام عدة طرق بيوكيميائية، بما في ذلك تقنية ربط محددة الموقع، نقدم أول دليل مباشر على أن البروكاسباز-9 يتجمع ذاتيًا داخل الأبتوبتوسوم، مما يزيد بشكل كبير من جاذبيته للمركب ويؤدي إلى انقسام داخلي انتقائي عند الأسبارتات-315. بشكل لافت للنظر، يمكن أن يرتبط البروكاسباز-9 أيضًا عبر وحدة صغيرة منه مع مجال NOD في أباف-1، مما يؤدي إلى تكوين ثنائي هتروجيني ينشط البروكاسباز-3 بشكل أكثر كفاءة. بعد الانقسام، يمنع الربط بين الوحدات (والتغييرات الشكلية المرتبطة به) في الكاسباز-9-p35/p12 قدرته على تكوين ثنائي هوموجيني وهايتيروجيني، ولكن الانقسام العائد بواسطة الكاسباز-3 عند الأسبارتات-330 يزيل الربط بالكامل ويعيد نشاط الكاسباز-9-p35/p10 جزئيًا. لذا، يوسط الأبتوبتوسوم تكوين ثنائي هوموجيني وهايتيروجيني للكاسباز-9، وكلاهما يتأثر بالانقسام ويساهم في وظيفته العامة.
|
13583615
|
خلال مرحلة الانقسام الاختزالي الأول، تكون الكينيتوكرات للكروماتيدات الشقيقة إما متجاورة أو ملتصقة وتتحرك نحو نقطة واحدة، بينما يجب أن تتوجه الكروموسومات المتشابهة التي تتزاوج بواسطة تشيازما (ثنائية الصبغيات) نحو نقطتين. في غياب التشيازما، تم اكتشاف توجيه الكروماتيدات الشقيقة (وحدة الصبغي) نحو نقطتين، مما يحمل خطر عدم التوازن الصبغي، في بعض الأنواع، بما في ذلك الإنسان. نظهر في الخميرة الانشطارية أن توجيه الكينيتوكرات الملتصقة للكروماتيدات الشقيقة يكون سائدًا خلال مرحلة البروجيميتافاز الأولى المبكرة. بدون تشيازما، يستمر هذا التوجيه غير المرغوب فيه للوحدة الصبغي ويهرب في النهاية من نقطة التفتيش لتجميع المحور، مما يؤدي إلى مرحلة الانفصال غير الطبيعية. عندما تكون الوحدات الصبغي متصلة بواسطة تشيازما أو بواسطة ربط اصطناعي، يتم تحويل هذا الارتباط الخاطئ إلى ارتباط أحادي القطب واستقراره. يبدو أن هذا الاستقرار يتم تحقيقه بواسطة تكوين كروموسومي يجلب الكينيتوكرات إلى الحافة الخارجية للثنائية الصبغي، بينما يجلب أورورا بي، وهو عامل غير مستقر للارتباط بين الكينيتوكرات والميكروتيوبولات، إلى الداخل. توضح نتائجنا كيفية تفضيل التشيازما لتوجيه الثنائية الصبغي نحو نقطتين أكثر من توجيه الوحدات الصبغي خلال مرحلة الانقسام الاختزالي الأول.
|
1358909
|
للتقييم انتشار مرض التصلب الشرياني الطرفي (PAD) وانسداد الشرايين المؤقت (IC) حسب العمر والجنس في مجتمع من كبار السن، أجرينا دراسة على مستوى السكان على 7715 مشاركًا (40% ذكور، 60% إناث) يبلغون 55 عامًا فما فوق. تم تحديد وجود مرض التصلب الشرياني الطرفي وانسداد الشرايين المؤقت عن طريق قياس مؤشر ضغط الدم السباتي في الكاحل والذراع (AAI) واستخدام استبيان منظمة الصحة العالمية/روز، على التوالي. يُعتبر مرض التصلب الشرياني الطرفي موجودًا إذا كان مؤشر AAI أقل من 0.90 في أي من الساقين. بلغ انتشار مرض التصلب الشرياني الطرفي 19.1% (فاصل الثقة 95%، 18.1% إلى 20.0%): 16.9% لدى الرجال و20.5% لدى النساء. أبلغ 1.6% (فاصل الثقة 95%، 1.3% إلى 1.9%) من سكان الدراسة عن أعراض انسداد الشرايين المؤقت (2.2% لدى الرجال و1.2% لدى النساء). من بين الذين يعانون من مرض التصلب الشرياني الطرفي، أبلغ 6.3% عن أعراض انسداد الشرايين المؤقت (8.7% لدى الرجال و4.9% لدى النساء)، بينما كان مؤشر AAI أقل من 0.90 لدى 68.9% من الذين يعانون من انسداد الشرايين المؤقت. كان من المرجح أن يكون لدى الأشخاص الذين لديهم مؤشر AAI أقل من 0.90 تاريخ تدخين، ارتفاع ضغط الدم، أو أمراض قلبية ووعائية ذات أعراض أو بدون أعراض مقارنةً بأولئك الذين لديهم مؤشر AAI 0.90 أو أعلى. يستنتج المؤلفون أن انتشار مرض التصلب الشرياني الطرفي في كبار السن مرتفع، بينما انتشار انسداد الشرايين المؤقت منخفض نسبيًا، على الرغم من أن كلا النسبة تزدادان مع تقدم العمر. الغالبية العظمى من مرضى مرض التصلب الشرياني الطرفي لا يبلغون عن أعراض انسداد الشرايين المؤقت.
|
1360607
|
التمارين الرياضية تزيد من مستويات TNF-alpha، IL-1beta، وIL-6 في البلازما، ولكن المحفزات والمصادر لـ TNF-alpha وIL-1beta لا تزال غير معروفة بشكل كبير. قمنا بتقييم دور الإجهاد التأكسدي ومشاركة الخلايا الوحيدة في استجابة السيتوكينات (خاصة IL-1beta) لدى الأفراد غير المدربين مسبقًا. قام ستة أشخاص غير رياضيين بصحة جيدة بجلستين من التمارين على الدراجة لمدة 45 دقيقة بنسبة 70% من Vo(2 max) قبل وبعد تناول مزيج من مضادات الأكسدة (فيتامينات E، A، وC لمدة 60 يومًا؛ ألوبورينول لمدة 15 يومًا؛ وN-أسيتيل سيستين لمدة 3 أيام). تم سحب الدم في البداية، عند نهاية التمارين، و30 و120 دقيقة بعد التمارين. تم تحديد مستويات السيتوكينات في البلازما بواسطة ELISA ومستويات السيتوكينات داخل الخلايا الوحيدة بواسطة التدفق السيتومتري. قبل تناول مضادات الأكسدة، ارتفعت مستويات TNF-alpha بنسبة 60%، وارتفعت مستويات IL-1beta ثلاثة أضعاف، وارتفعت مستويات IL-6 ستة أضعاف نتيجة للتمارين (P < 0.05). بعد تناول مضادات الأكسدة، أصبحت مستويات IL-1beta في البلازما غير قابلة للكشف، وتم القضاء على استجابة TNF-alpha للتمارين، وتم تقليل استجابة IL-6 بشكل كبير (P < 0.05). لم تزداد نسبة الخلايا الوحيدة المنتجة للسيتوكينات أو شدة الفلورسنت الخاصة بها نتيجة للتمارين. نستنتج أن الإجهاد التأكسدي هو محفز رئيسي لإنتاج السيتوكينات نتيجة للتمارين لدى البشر غير المدربين، وأن الخلايا الوحيدة لا تلعب أي دور في هذا العملية.
|
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.