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10010651	Les survivants du cancer sont souvent très motivés à rechercher des informations sur les choix alimentaires, l'activité physique et les compléments alimentaires pour améliorer leurs résultats de traitement, leur qualité de vie et leur survie globale. Pour répondre à ces préoccupations, l'American Cancer Society (ACS) a réuni un groupe d'experts en nutrition, activité physique et survie au cancer afin d'évaluer les preuves scientifiques et les meilleures pratiques cliniques liées à une nutrition et une activité physique optimales après le diagnostic du cancer. Ce rapport résume leurs conclusions et vise à fournir aux professionnels de la santé les meilleures informations possibles pour aider les survivants du cancer et leurs familles à faire des choix éclairés en matière de nutrition et d'activité physique. Le rapport aborde les directives en matière de nutrition et d'activité physique tout au long du continuum des soins contre le cancer, en soulignant brièvement les questions importantes pendant le traitement du cancer et pour les patients atteints de cancer avancé, mais en se concentrant principalement sur les besoins de la population des personnes sans maladie ou ayant une maladie stable après leur rétablissement. Il traite également de certaines questions liées à la nutrition et à l'activité physique, telles que le poids corporel, les choix alimentaires, la sécurité alimentaire et les compléments alimentaires ; des questions liées à certains sites cancéreux ; et des questions courantes sur l'alimentation, l'activité physique et la survie au cancer.
10012166	La capacité à maintenir un protéome fonctionnel, ou protéostasie, diminue au cours du processus de vieillissement. Les protéines endommagées et mal repliées s'accumulent avec l'âge, altérant la fonction cellulaire et l'homéostasie tissulaire. L'accumulation de protéines endommagées contribue à de nombreuses maladies liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington. Les protéines endommagées sont dégradées par le système ubiquitine-protéasome ou par l'autophagie-lysosome, des composants clés du réseau de protéostasie. La modulation de l'activité du protéasome ou du potentiel autophagique-lysosomal prolonge la durée de vie et protège les organismes des symptômes associés aux troubles de la protéostasie, suggérant que les mécanismes de clairance des protéines sont directement liés au vieillissement et aux maladies associées à l'âge.
10015292	Les tissus hautement régénératifs, comme le sang, doivent posséder des réponses efficaces aux dommages de l'ADN (DDR) qui équilibrent la régénération à long terme avec la protection contre la leucémogenèse. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent la production de sang tout au long de la vie, mais leur réponse aux dommages de l'ADN reste largement inexplorée. Nous rapportons que les CSH humaines présentent une réparation retardée des cassures double-brin de l'ADN, des foyers persistants de gammaH2AX, et une apoptose accrue dépendante de p53 et d'ASPP1 après irradiation gamma, comparé aux progéniteurs. L'inactivation de p53 ou la surexpression de Bcl-2 a réduit l'apoptose induite par les radiations et a préservé la fonction de repopulation in vivo des CSH. Malgré une protection similaire contre l'apoptose induite par les radiations, seules les CSH surexprimant Bcl-2 ont montré une capacité de renouvellement accrue, établissant que p53 intacte régule positivement le renouvellement indépendamment de l'apoptose. La réduction du renouvellement des CSH avec p53 inactivé était associée à une augmentation des foyers spontanés de gammaH2AX dans les greffes secondaires de CSH. Nos données révèlent des rôles physiologiques distincts de p53 qui, ensemble, assurent une fonction optimale des CSH : la régulation de l'apoptose et la prévention de l'accumulation de foyers de gammaH2AX lors du renouvellement des CSH.
10017612	Une caractérisation comportementale approfondie a été réalisée sur des souris dépourvues du gène de la neuropeptide Y (NPY), incluant la réponse à des jeûnes de 24 et 48 heures ainsi qu'à des antagonistes de petites molécules des récepteurs de NPY impliqués dans la médiation des effets alimentaires de la NPY (c'est-à-dire, Y1 et Y5). De plus, des souris de type sauvage (WT) et des souris knockout (KO) pour NPY ont été testées dans des moniteurs de locomotion, un labyrinthe en croix surélevé, une tâche d'évitement inhibiteur, un test de sursaut acoustique, une inhibition de pré-impulsion, et des tests de plaque chauffante. L'une des principales découvertes est que les souris KO pour NPY présentent une réduction de l'ingestion alimentaire par rapport aux témoins WT en réponse à un jeûne. De plus, sur la base des données des modèles comportementaux, les souris KO pour NPY pourraient présenter un phénotype anxiogène et semblent être hypoalgésiques dans le paradigme de la plaque chauffante. Les données de ces études fournissent des preuves supplémentaires de l'implication de la NPY dans l'équilibre énergétique, l'anxiété et possiblement la nociception.
10024681	La dérégulation de l'expression des microARN (miARN) peut jouer un rôle crucial dans la carcinogenèse. Nous démontrons ici, dans le cas du cancer de la prostate, que la transcription du miARN-205 (miR-205) est fréquemment réprimée et que le locus MIR-205 est hyperméthylé. LOC642587, le gène hôte de MIR-205 dont la fonction est inconnue, est également concordamment inactivé. Nous montrons que miR-205 cible le médiateur 1 (MED1, également appelé TRAP220 et PPARBP) pour le silençage transcriptionnel dans les cellules prostatiques normales, entraînant une réduction des niveaux d'ARNm de MED1, ainsi que des protéines MED1 totales et actives phosphorylées. La surexpression de miR-205 dans les cellules cancéreuses de la prostate affecte négativement la viabilité cellulaire, ce qui est cohérent avec une fonction de suppresseur de tumeur. Nous avons constaté que l'hyperméthylation du locus MIR-205 était fortement corrélée avec une diminution de l'expression de miR-205 et une augmentation de l'expression de MED1 dans les échantillons de tumeurs primaires (n=14), par rapport à la prostate normale appariée (n=7). Une cohorte de patients élargie (tumeur n=149, normal apparié n=30) a également montré une méthylation significative de l'ADN MIR-205 dans les tumeurs par rapport aux tissus normaux, et l'hyperméthylation de MIR-205 est significativement associée à une récidive biochimique (rapport de risque=2,005, intervalle de confiance à 95% (1,109, 3,625), P=0,02) chez les patients ayant un faible taux d'antigène prostatique spécifique préopératoire. En résumé, ces résultats suggèrent que miR-205 est un suppresseur de tumeur régulé épigénétiquement qui cible MED1 et pourrait fournir un biomarqueur potentiel dans la gestion du cancer de la prostate.
10039688	La diversification somatique étendue des récepteurs immunitaires est une caractéristique des vertébrés supérieurs. Cependant, il est inconnu si la diversité moléculaire contribue à la protection immunitaire chez les invertébrés. Nous présentons des preuves que les cellules immunitaires de la drosophile ont le potentiel d'exprimer plus de 18 000 isoformes du récepteur de la superfamille des immunoglobulines (Ig) Down syndrome cell adhesion molecule (Dscam). Des isoformes de protéines sécrétées de Dscam ont été détectées dans l'hémolymphe, et la perte spécifique aux hémocytes de Dscam a réduit l'efficacité de la phagocytose des bactéries, probablement en raison d'une liaison bactérienne réduite. De manière importante, la diversité moléculaire des transcrits de Dscam, générée par un mécanisme d'épissage alternatif, est fortement conservée parmi les principaux ordres d'insectes, suggérant une complexité moléculaire insoupçonnée du système immunitaire inné des insectes.
10071590	Nous rapportons un cas de myopéricardite aiguë post-vaccination chez un adolescent. Le patient s'est présenté avec une douleur thoracique aiguë, une élévation diffuse du segment ST, et des niveaux élevés d'enzymes cardiaques. L'IRM cardiaque était compatible avec une myocardite aiguë. Il s'est rétabli en quelques jours avec un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien et reste cliniquement stable, avec une amélioration des résultats de l'IRM lors du suivi à 10 semaines. Les cas de myopéricardite post-vaccination rapportés dans la littérature pédiatrique sont également examinés.
10072941	Les études épidémiologiques montrent qu'une pression artérielle plus basse et une diminution de la pression artérielle sur plusieurs mois ou années sont associées à une mortalité plus élevée chez les patients en dialyse. En revanche, les essais randomisés et contrôlés manquent de puissance pour établir les bienfaits de la thérapie antihypertensive. Cette méta-analyse porte sur les patients en dialyse à long terme ayant participé à des essais randomisés et contrôlés et ayant reçu une thérapie médicamenteuse antihypertensive. Les résultats évalués étaient le rapport de risque des événements cardiovasculaires et de la mortalité toutes causes confondues dans le groupe traité par rapport aux témoins. Parmi les 1202 patients identifiés dans 5 études, le bénéfice global de la thérapie antihypertensive par rapport au groupe témoin ou placebo avait un rapport de risque combiné pour les événements cardiovasculaires de 0,69 (IC à 95 % : 0,56 à 0,84) en utilisant un modèle à effets fixes et de 0,62 (IC à 95 % : 0,45 à 0,86) en utilisant un modèle à effets aléatoires. Dans une analyse de sensibilité, nous avons constaté que le groupe hypertendu avait un rapport de risque combiné de 0,49 (IC à 95 % : 0,35 à 0,67), mais lorsque les normotendus étaient inclus dans l'essai, une protection cardiovasculaire moindre était observée (rapport de risque combiné de 0,86 [IC à 95 % : 0,67 à 1,12]). Le test d'hétérogénéité entre les groupes hypertendus et "normotendus inclus" était significatif (P<0,006). Des résultats similaires ont été observés pour le rapport de risque de décès et d'événements cardiovasculaires. Il y avait des preuves de biais de publication basées sur le test d'Egger et le diagramme en entonnoir. Les essais randomisés suggèrent un bénéfice de la thérapie antihypertensive chez les patients en hémodialyse. Des essais randomisés suffisamment puissants sont nécessaires pour confirmer ces observations, en particulier chez les patients hypertendus.
10078024	Les études sur l'identité et la fonction physiologique des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) ont été entravées par un manque de marqueurs permettant à la fois l'identification prospective et le traçage du destin in vivo. Nous avons découvert que le récepteur de la leptine (LepR) est un marqueur qui enrichit fortement les CSM de la moelle osseuse. Environ 0,3 % des cellules de la moelle osseuse étaient LepR(+), dont 10 % étaient des CFU-F, représentant 94 % des CFU-F de la moelle osseuse. Les cellules LepR(+) ont formé de l'os, du cartilage et des adipocytes en culture et après transplantation in vivo. Les cellules LepR(+) étaient Scf-GFP(+), Cxcl12-DsRed(high) et Nestin-GFP(low), des marqueurs qui enrichissent également fortement les CFU-F, mais négatives pour Nestin-CreER et NG2-CreER, des marqueurs peu susceptibles d'être trouvés dans les CFU-F. Le traçage du destin a montré que les cellules LepR(+) apparaissent postnatlement et donnent naissance à la plupart des os et des adipocytes formés dans la moelle osseuse adulte, y compris l'os régénéré après irradiation ou fracture. Les cellules LepR(+) sont quiescentes, mais elles prolifèrent après une lésion. Par conséquent, les cellules LepR(+) sont la principale source d'os et d'adipocytes dans la moelle osseuse adulte.
10086360	Les croisements méiotiques détectés par analyse de pedigree dans le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de la souris se regroupent en points chauds. Pour explorer les propriétés de ces points chauds, nous avons soumis le gène de classe II E(beta) à une analyse de croisement spermatique à haute résolution. Nous confirmons la présence d'un point chaud très localisé, large de 1,0 à 1,6 kb, dans le deuxième intron de E(beta) et montrons qu'il est entouré d'ADN presque complètement inerte en termes de recombinaison. Les souris hétérozygotes pour l'haplotype s et un autre haplotype du CMH présentent une variation majeure dépendante de l'haplotype dans le taux de croisement, mais toujours le même point chaud, même dans les croisements incluant l'haplotype p fortement divergent. Les croisements dans des orientations réciproques se produisent à des taux similaires mais montrent des distributions différentes à travers le point chaud, avec la position des points centraux dans les deux orientations décalée en moyenne de 400 pb. Cette asymétrie entraîne des produits de croisement montrant une conversion génique biaisée en faveur des marqueurs du point chaud provenant de l'haplotype non initiateur, et soutient le modèle de réparation des cassures double-brin de la recombinaison, avec l'haplotype s comme initiateur de croisement le plus efficace. Le comportement détaillé du point chaud de E(beta), y compris des preuves d'une initiation de recombinaison hautement localisée, est frappant de similitude avec les points chauds humains.
10145528	L'ATM, le gène muté dans l'ataxie-télangiectasie, est associé à la dégénérescence cérébelleuse, à la prolifération anormale de petits vaisseaux sanguins et au cancer. Ces manifestations cliniquement importantes ont suscité un intérêt pour la définition des variations de séquence dans le gène ATM. Par conséquent, nous avons entrepris une enquête exhaustive sur les variations de séquence dans l'ATM chez diverses populations humaines. Les exons codant pour la protéine du gène (9 168 pb) ainsi que les séquences introniques et non traduites adjacentes (14 661 pb) ont été analysées chez 93 individus issus de sept grandes populations humaines. De plus, la séquence codante a été analysée chez un chimpanzé, un gorille, un orang-outan et un singe du Vieux Monde. Dans l'ATM humain, 88 sites variants ont été découverts par chromatographie liquide à haute performance en conditions dénaturantes, une méthode 96%-100% sensible pour la détection des variations de séquence d'ADN. L'ATM a été comparé à 14 autres gènes autosomiques pour la diversité nucléotidique. Les régions non codantes de l'ATM avaient des valeurs de diversité comparables à celles d'autres gènes, mais les régions codantes présentaient une très faible diversité, surtout dans les 29% finaux de la séquence protéique. Un test de l'hypothèse de l'évolution neutre, utilisant la statistique de Hudson/Kreitman/Aguadé, a révélé que cette région du gène ATM humain était significativement contrainte par rapport à celle de l'orang-outan, du singe du Vieux Monde et de la souris, mais pas par rapport à celle du chimpanzé ou du gorille. L'ATM a montré un déséquilibre de liaison étendu, compatible avec une suppression de la recombinaison méiotique à ce locus. Sept haplotypes ont été définis. Deux haplotypes représentaient 82% de tous les chromosomes analysés dans toutes les grandes populations; deux autres, portant le même polymorphisme de substitution D126E, représentaient 33% des chromosomes en Afrique mais n'ont jamais été observés en dehors de l'Afrique. La haute fréquence de ce polymorphisme peut être due soit à une expansion de la population en Afrique, soit à une pression sélective.
10162553	Les médicaments immunosuppresseurs et les agents de chimiothérapie cytotoxique sont conçus pour tuer ou supprimer les lymphocytes T auto-réactifs, allo-agressifs ou hyper-inflammatoires, ou les malignités disséminées. Cependant, ils provoquent également des effets secondaires immunologiques graves allant de l'interruption de la thymopoïèse et de l'immunodéficience générale à, paradoxalement, l'auto-immunité. Conformément à la communication entre les thymocytes et les cellules stromales, nous montrons maintenant que ces agents thérapeutiques courants ont des effets majeurs sur les cellules épithéliales thymiques murines (TEC), essentielles pour la reconstitution de l'immunité post-traitement. Nous démontrons que l'immunosuppresseur cyclosporine A, qui a été lié à un syndrome auto-immun dépendant du thymus chez certains patients, entraîne une perte extensive des cellules épithéliales médullaires TEC (mTEC(high)) induisant la tolérance, exprimant l'autoimmune regulator (Aire(+)) et les molécules du CMH de classe II(high). Après traitement par la cyclosporine A, l'expression d'Aire était restaurée en 7 jours. La récupération complète du sous-ensemble mTEC(high) s'est produite en 10 jours et était liée à une diminution d'un sous-ensemble de mTEC relativement résistant, exprimant les molécules du CMH de classe II(basse) (mTEC(basse)), conforme à une relation précurseur-produit précédemment décrite. Le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont provoqué une ablation plus extensive des thymocytes et des cellules stromales, mais ont de nouveau sévèrement appauvri les mTEC(high) induisant la tolérance. Ensemble, ces données montrent que les mTEC(Aire(+)) sont très sensibles aux dommages et que la régénération des mTEC suit un schéma conservé, indépendamment du régime de traitement utilisé.
10165258	Le maintien de la quiescence des cellules souches hématopoïétiques (CSH) est une propriété cruciale pour la génération à long terme de cellules sanguines. Environ 75 % des cellules dans un pool de CSH à long terme hautement enrichi (LT-CSH) (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) sont quiescentes, avec seulement un petit pourcentage de LT-CSH en cycle. Le facteur de transcription GATA-3 est connu pour être vital pour le développement des cellules T à plusieurs stades dans le thymus et pour la différenciation Th2 dans les organes périphériques. Bien qu'il soit bien documenté que GATA-3 est exprimé dans les CSH, aucun rôle de GATA-3 dans une cellule progénitrice pré-thymique n'a été établi. Dans la présente étude, nous montrons que les souris mutantes Gata3-null génèrent moins de LT-CSH et que moins de LT-CSH Gata3-null sont en cycle. De plus, les cellules progénitrices hématopoïétiques mutantes Gata3 ne sont pas recrutées dans un état de cycle accru après une myélosuppression induite par le 5-fluorouracile. Par conséquent, GATA-3 est nécessaire pour le maintien d'un nombre normal de LT-CSH et pour leur entrée dans le cycle cellulaire.
10165723	OBJETIF Le phénotype méthylateur des îlots CpG (CIMP) peut être associé au développement de la malignité par l'inactivation coordonnée des gènes suppresseurs de tumeurs et des gènes liés aux tumeurs (TRG) et la méthylation de multiples loci non codants, méthylés dans les tumeurs (MINT). Ces modifications épigénétiques créent un motif CIMP distinct qui a été lié à la récidive et à la survie dans les cancers gastro-intestinaux. Puisque l'inactivation épigénétique des TRG a également été démontrée dans le mélanome malin, nous avons émis l'hypothèse de l'existence d'un CIMP cliniquement significatif dans la progression du mélanome cutané. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE Le statut de méthylation de la région promotrice des îlots CpG des TRG liés à la pathophysiologie du mélanome (WIF1, TFPI2, RASSF1A, RARbeta2, SOCS1 et GATA4) et un panel de loci MINT (MINT1, MINT2, MINT3, MINT12, MINT17, MINT25 et MINT31) dans les tumeurs primaires et métastatiques de différents stades cliniques (n=122) a été évalué. RÉSULTATS Nous montrons ici une augmentation de l'hyperméthylation des TRG WIF1, TFPI2, RASSF1A et SOCS1 avec l'avancement du stade clinique de la tumeur. De plus, nous trouvons une association positive significative entre le statut de méthylation de MINT17, MINT31 et des TRG. Le statut de méthylation de MINT31 est associé au pronostic de la maladie dans le mélanome de stade III. CONCLUSIONS Ces résultats montrent l'importance d'un motif CIMP associé à l'avancement du stade clinique du mélanome malin. Des études prospectives à grande échelle futures pourront déterminer si les mélanomes primaires CIMP-positifs sont à haut risque de métastase ou de récidive.
10169908	OBJETIF Nous avons précédemment identifié la protéine SLC1A5 (solute-linked carrier family A1 member 5) comme étant surexprimée dans une analyse protéomique par spectrométrie de masse de cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade I, comparée à des témoins appariés. Nous avons émis l'hypothèse que la surexpression de SLC1A5 répond aux besoins métaboliques de la croissance et de la survie des cellules cancéreuses du poumon. DESIGN EXPÉRIMENTAL Pour tester notre hypothèse, nous avons d'abord analysé l'expression protéique de SLC1A5 dans des tissus de cancer du poumon archivés par immunohistochimie et immunoblotting (N = 98) et dans des lignées cellulaires (N = 36). Pour examiner l'implication de SLC1A5 dans le transport des acides aminés, nous avons effectué une analyse cinétique de l'absorption de la l-glutamine (Gln) dans des lignées cellulaires de cancer du poumon en présence et en absence d'un inhibiteur pharmacologique de SLC1A5, le gamma-l-Glutamyl-p-Nitroanilide (GPNA). Enfin, nous avons examiné l'effet de la privation et de l'inhibition de l'absorption de Gln sur la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire et les voies de signalisation de la croissance de cinq lignées cellulaires de cancer du poumon. RÉSULTATS Nos résultats montrent que (i) la protéine SLC1A5 est exprimée dans 95 % des carcinomes à cellules squameuses (CCS), 74 % des adénocarcinomes (ADC) et 50 % des tumeurs neuroendocriniennes ; (ii) SLC1A5 est localisée à la membrane cytoplasmique et est significativement associée à l'histologie des CCS et au sexe masculin ; (iii) 68 % de la Gln est transportée de manière dépendante du Na(+), dont 50 % est attribuée à l'activité de SLC1A5 ; et (iv) la ciblage pharmacologique et génétique de SLC1A5 a réduit la croissance et la viabilité des cellules cancéreuses du poumon, un effet en partie médié par la signalisation mTOR. CONCLUSIONS Ces résultats suggèrent que SLC1A5 joue un rôle clé dans le transport de la Gln, contrôlant ainsi le métabolisme, la croissance et la survie des cellules cancéreuses du poumon.
10189634	La chromatine CENP-A constitue la base de l'assemblage du kinétochore. L'incorporation indépendante de la réplication de CENP-A aux centromères dépend de son chaperon HJURP (Scm3) et de Mis18 chez les vertébrés et les levures à fission. Le recrutement de Mis18 et de HJURP (Scm3) aux centromères est régulé par le cycle cellulaire. Mis18 des vertébrés s'associe à Mis18BP1 (KNL2), qui est crucial pour le recrutement de Mis18 et de HJURP (Scm3). Nous avons identifié deux nouvelles protéines interagissant avec Mis18 chez la levure à fission (Eic1 et Eic2), composantes du complexe Mis18. Eic1 est essentiel pour maintenir Cnp1 (CENP-A) aux centromères et est crucial pour l'intégrité du kinétochore; Eic2 est dispensable. Eic1 s'associe également à Fta7 (CENP-Q/Okp1), Cnl2 (Nkp2) et Mal2 (CENP-O/Mcm21), composantes du complexe constitutif CCAN/Mis6/Ctf19. Aucun orthologue de Mis18BP1 (KNL2) n'a été identifié chez la levure à fission, il reste donc inconnu comment le facteur clé de chargement de Cnp1 (CENP-A) Mis18 est recruté. Nos résultats suggèrent qu'Eic1 remplit une fonction analogue à celle de Mis18BP1 (KNL2), représentant ainsi l'équivalent fonctionnel de Mis18BP1 (KNL2) chez la levure à fission, qui se connecte à un module au sein du complexe CCAN/Mis6/Ctf19 pour permettre le recrutement temporellement régulé des facteurs de chargement de Cnp1 (CENP-A) Mis18/Scm3 (HJURP). Les nouvelles interactions identifiées entre les facteurs de chargement de CENP-A et le complexe CCAN/Mis6/Ctf19 sont probablement également contributives au maintien de CENP-A chez d'autres organismes.
10190778	Alors que le système immunitaire se développe, les lymphocytes T sont sélectionnés ou régulés pour devenir tolérants aux auto-antigènes et réactifs aux antigènes étrangers. Chez la souris, l'induction de cette tolérance est supposée être due à l'élimination des cellules auto-réactives. Ici, nous montrons que le système immunitaire fœtal humain utilise un mécanisme supplémentaire : la génération de lymphocytes T régulateurs (Tregs) qui suppriment les réponses immunitaires fœtales. Nous constatons que des quantités substantielles de cellules maternelles traversent le placenta pour résider dans les ganglions lymphatiques fœtaux, induisant le développement de Tregs CD4+CD25highFoxP3+ qui suppriment l'immunité antifœtale maternelle et persistent au moins jusqu'au début de l'âge adulte. Ces résultats révèlent une forme de tolérance spécifique aux antigènes chez l'humain, induite in utero et probablement active dans la régulation des réponses immunitaires après la naissance.
10209731	OBJET DE L'ÉTUDE L'objectif de l'étude était d'analyser les différences de mortalité dues aux principales maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, maladie hypertensive et maladie cérébrovasculaire) parmi les Chinois, les Malais et les Indiens à Singapour. CONCEPTION L'étude était une enquête utilisant les données d'enregistrement des décès nationaux à Singapour pour les cinq années de 1980 à 1984. La cause sous-jacente de décès, codée selon la neuvième révision de la Classification internationale des maladies, a été prise en compte pour les analyses. CADRE L'étude était limitée à l'État insulaire indépendant de Singapour, population 2,53 millions (Chinois 76,5 %, Malais 14,8 %, Indiens 6,4 %, Autres 2,3 %). L'enregistrement des décès est considéré comme complet. SUJETS Tous les décès enregistrés dans la tranche d'âge de 30-69 ans pendant la période d'étude ont été analysés par groupe ethnique. MESURES ET PRINCIPAUX RÉSULTATS Les Indiens présentaient une mortalité plus élevée due à la maladie coronarienne que les autres groupes ethniques, chez les deux sexes, avec des risques relatifs standardisés par âge de Indiens vs Chinois (hommes 3,8, femmes 3,4), Indiens vs Malais (hommes 1,9, femmes 1,6), et Malais vs Chinois (hommes 2,0, femmes 2,2). L'excès de mortalité chez les Indiens diminuait avec l'âge. Pour la maladie hypertensive, les Malais avaient la mortalité la plus élevée, avec des risques relatifs standardisés par âge de Malais vs Chinois (hommes 3,4, femmes 4,4), Malais vs Indiens (hommes 2,0, femmes 2,5), et Indiens vs Chinois (hommes 1,6, femmes 1,6). Pour la maladie cérébrovasculaire, il y avait peu de différences ethniques, sauf pour des taux plus bas chez les femmes chinoises, avec des risques relatifs standardisés par âge de Malais vs Chinois (hommes 1,1, femmes 1,9), Malais vs Indiens (hommes 1,0, femmes 1,1), et Indiens vs Chinois (hommes 1,1, femmes 1,7). CONCLUSIONS Il existe des différences significatives de mortalité dues aux trois principales maladies cardiovasculaires parmi les différents groupes ethniques à Singapour.
10212612	Un portrait complet d'une cellule nécessite une description détaillée de sa topographie moléculaire : les protéines doivent être liées à des organites spécifiques. La microscopie électronique immunocytochimique peut révéler les emplacements des protéines avec une résolution nanométrique, mais elle est limitée par la qualité de la fixation, la rareté des anticorps et l'inaccessibilité des antigènes. Ici, nous décrivons la microscopie électronique par fluorescence corrélative pour la localisation nanoscopique des protéines dans des micrographies électroniques. Nous avons marqué les protéines avec les protéines fluorescentes Citrine ou tdEos et les avons exprimées chez Caenorhabditis elegans, fixé les vers et les avons inclus dans de la résine. Nous avons imagé les protéines marquées à partir de sections ultraminces en utilisant la microscopie à déplétion d'émission stimulée (STED) ou la microscopie de localisation photoactivée (PALM). La fluorescence corrélait avec les organites imagés dans des micrographies électroniques des mêmes sections. Nous avons utilisé ces méthodes pour localiser les histones, une protéine mitochondriale et une protéine de projection dense présynaptique dans des micrographies électroniques.
10247282	Dans le rein perfusé isolé de rat, l'acide arachidonique provoque une vasoconstriction dépendante de la cyclooxygénase par l'activation des récepteurs PGH2/TxA2 ; les réponses sont amplifiées dans les reins de rats diabétiques. Cette étude a examiné les rôles de la cyclooxygénase-1/cyclooxygénase-2 dans l'effet vasoconstricteur rénal amplifié de l'acide arachidonique chez les rats diabétiques induits par la streptozotocine. La libération de 20-HETE a également été déterminée, car cette éicosanoïde a été rapportée comme provoquant une vasoconstriction dépendante de la cyclooxygénase. Nous avons confirmé que les réponses vasoconstrictrices à l'acide arachidonique étaient amplifiées dans le rein de rat diabétique, associées à une augmentation deux fois plus importante de la libération de 6-ketoPGF1alpha, utilisée comme indice de l'activité de la cyclooxygénase. Une et trois microgrammes d'acide arachidonique ont augmenté la pression de perfusion de 85 ± 37 et 186 ± 6 mm Hg, respectivement, dans les reins de rats diabétiques, comparé à 3 ± 1 et 17 ± 8 mm Hg, respectivement, dans les reins de rats témoins. L'inhibition des deux isoformes de la cyclooxygénase avec de l'indométhacine (10 micromol/L) a supprimé la réponse vasoconstrictrice à l'acide arachidonique dans les reins de rats diabétiques et témoins, tandis que l'inhibition de la cyclooxygénase-2 avec du nimésulide (5 micromol/L) a réduit les réponses de pression de perfusion à 1 et 3 microgrammes d'acide arachidonique uniquement dans le rein de rat diabétique à 15 ± 8 et 108 ± 26 mm Hg, respectivement, cohérent avec une augmentation trois fois plus importante de l'expression corticale rénale de la cyclooxygénase-2. La libération de 20-HETE à partir du rein de rat diabétique a été réduite d'environ six fois et n'a pas augmenté en réponse à l'acide arachidonique. Ces résultats démontrent que l'effet vasoconstricteur rénal de l'acide arachidonique dépend uniquement de l'activité de la cyclooxygénase, sans preuve d'une contribution du 20-HETE ; chez le rat diabétique, l'activité de la cyclooxygénase-2 contribue à l'effet vasoconstricteur rénal de l'acide arachidonique.
10247314	Il existe des preuves que le facteur inductible par l'hypoxie-1alpha (HIF-1alpha) interagit avec le suppresseur de tumeur p53. Pour caractériser cette interaction potentielle, nous avons cartographié la liaison du domaine central de p53 (p53c) à un ensemble de peptides dérivés de HIF-1alpha immobilisés et avons identifié deux motifs de séquence peptidique qui se lient à p53c avec une affinité micromolaire en solution. L'une des séquences était adjacente aux deux résidus de proline du domaine de dégradation dépendant de l'oxygène (P402 et P564) qui agissent comme des interrupteurs pour la régulation dépendante de l'oxygène de HIF-1alpha. L'affinité de liaison était indépendante de l'état d'hydroxylation de P564. Nous avons découvert par spectroscopie RMN que ces motifs de séquence se lient au site de liaison à l'ADN de p53c. Étant donné que les deux séquences sont homologues et séparées par 120 résidus, et que l'une se trouve dans un domaine de transactivation largement non structuré, nous supposons que chaque motif de séquence dans HIF-1alpha se lie à une sous-unité différente du tétramère de p53, entraînant une liaison très forte. Les données de liaison soutiennent l'hypothèse que p53 fournit une voie pour la dégradation de HIF-1alpha dans les cellules tumorales hypoxiques qui n'est pas hydroxylée au niveau des deux résidus de proline.
10284593	Les études cliniques observationnelles et ex vivo ont établi une forte association entre la fibrillation auriculaire et l'inflammation. Cependant, il reste à déterminer si l'inflammation est la cause ou la conséquence de la fibrillation auriculaire, et quels médiateurs inflammatoires spécifiques peuvent augmenter la susceptibilité des oreillettes à la fibrillation. Ici, nous fournissons des preuves expérimentales et cliniques de l'implication mécanistique de la myéloperoxydase (MPO), une enzyme hémique abondamment exprimée par les neutrophiles, dans la pathophysiologie de la fibrillation auriculaire. Les souris déficientes en MPO, prétraitées avec de l'angiotensine II (AngII) pour provoquer l'activation des leucocytes, ont montré une moindre abondance du produit de la MPO, la 3-chlorotyrosine, dans le tissu auriculaire, une activité réduite des métalloprotéinases matricielles et une fibrose auriculaire atténuée par rapport aux souris de type sauvage. Lors de la stimulation électrophysiologique de l'oreillette droite, les souris déficientes en MPO étaient protégées contre la fibrillation auriculaire, ce qui a été inversé lorsque la MPO a été restaurée. Les humains atteints de fibrillation auriculaire avaient des concentrations plasmatiques plus élevées de MPO et une charge de MPO plus importante dans le tissu de l'oreillette droite par rapport aux individus sans fibrillation auriculaire. Dans les oreillettes, la MPO colocalisait avec une formation marquée de 3-chlorotyrosine. Nos données démontrent que la MPO est un prérequis crucial pour le remodelage structurel du myocarde, conduisant à une vulnérabilité accrue à la fibrillation auriculaire.
10300888	Bien que la domestication des animaux d'élevage, des animaux de compagnie et des cultures soit bien documentée, il reste flou dans quelle mesure les microbes associés à la production alimentaire ont également subi une sélection humaine et d'où proviennent la multitude de souches industrielles. Ici, nous présentons les génomes et phénomes de 157 levures industrielles Saccharomyces cerevisiae. Nos analyses révèlent que les levures industrielles actuelles peuvent être divisées en cinq sous-lignées qui sont génétiquement et phénotypiquement distinctes des souches sauvages et proviennent de quelques ancêtres seulement, à travers des schémas complexes de domestication et de divergence locale. Une phénotypage à grande échelle et une analyse génomique montrent en outre une sélection forte et spécifique à l'industrie pour la tolérance au stress, l'utilisation des sucres et la production de saveurs, tandis que le cycle sexuel et d'autres phénotypes liés à la survie en milieu naturel montrent une dégradation, en particulier chez les levures de bière. Ensemble, ces résultats éclairent les origines, l'histoire évolutive et la diversité phénotypique des levures industrielles et fournissent une ressource pour la sélection ultérieure de souches supérieures.
1031534	Le centre organisateur de Spemann joue un rôle crucial dans la mise en place du patron dorsal-ventral (DV) chez l'embryon d'amphibien en sécrétant des protéines diffusibles telles que Chordin, un antagoniste des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) ventralisantes. La mise en place du patron DV est si robuste qu'un embryon d'amphibien dont la moitié ventrale a été chirurgicalement retirée peut se développer en une larve plus petite mais proportionnellement structurée. Ici, nous montrons que cette mise en place robuste dépend de la dégradation facilitée de Chordin et nécessite l'expression de l'inhibiteur de protéinase de Chordin, Sizzled, du côté opposé. Sizzled, qui est stable et se diffuse largement le long de l'axe DV, stabilise Chordin et étend sa distribution dans la direction ventrale. Cette distribution élargie de Chordin, à son tour, limite la production de Sizzled dépendante des BMP, formant une boucle de rétroaction à l'échelle de l'axe pour façonner l'activité de Chordin. En utilisant des tests de bisection, nous démontrons que la dégradation de Chordin est contrôlée dynamiquement par l'accumulation de Sizzled couplée à la taille de l'embryon. Nous proposons un modèle de mise à l'échelle qui permet au patron DV de s'ajuster proportionnellement à la taille de l'axe embryonnaire.
1032372	Le silence épigénétique des gènes liés à l'immunité est une caractéristique marquante du génome cancéreux qui se produit au cours de la tumorigenèse. Ce phénomène affecte le traitement et la présentation des antigènes par les cellules tumorales, facilitant ainsi l'évasion de la surveillance immunitaire. La modulation supplémentaire du microenvironnement tumoral par l'expression altérée de cytokines immunosuppressives altère les fonctions des cellules présentatrices d'antigènes et des lymphocytes T cytotoxiques. Le potentiel de réversion de l'immunosuppression par modulation épigénétique est donc une approche thérapeutique prometteuse et polyvalente pour restaurer la reconnaissance immunitaire endogène et la lyse tumorale. Des études précliniques ont identifié plusieurs éléments du système immunitaire qui peuvent être modulés par des mécanismes épigénétiques, entraînant une meilleure présentation des antigènes, une fonction améliorée des lymphocytes T effecteurs et la rupture des mécanismes de suppression. Des études cliniques récentes utilisent des thérapies épigénétiques avant ou en combinaison avec des immunothérapies pour améliorer les résultats cliniques.
10326242	PALB2 a récemment été identifié comme un partenaire de liaison nucléaire de BRCA2. Les mutations bialléliques de BRCA2 provoquent l'anémie de Fanconi de type FA-D1 et prédisposent aux malignités infantiles. Nous avons identifié des mutations pathogènes dans PALB2 (également connu sous le nom de FANCN) chez sept familles atteintes d'anémie de Fanconi et de cancer en bas âge, démontrant que les mutations bialléliques de PALB2 provoquent un nouveau sous-type d'anémie de Fanconi, FA-N, et, de manière similaire aux mutations bialléliques de BRCA2, confèrent un risque élevé de cancer infantile.
10354110	Les cellules B folliculaires (FO) et de la zone marginale (MZ) sont maintenues dans des emplacements distincts au sein de la rate, mais la base génétique de cette séparation reste énigmatique. Nous rapportons maintenant que la séquestration des cellules B nécessite une régulation spécifique de la lignée des récepteurs migratoires par le facteur de transcription Klf2. De plus, en utilisant des souris génétiquement modifiées, nous montrons que la migration altérée des cellules B spléniques confère un phénotype gain de fonction significatif in vivo aux cellules B FO, y compris la capacité de répondre rapidement aux antigènes et aux pathogènes associés à la zone marginale de manière dépendante des cellules T. Ce travail démontre que chez les animaux de type sauvage, les cellules B FO naïves sont activement retirées de la zone marginale, limitant ainsi leur capacité à répondre aux pathogènes véhiculés par le sang.
10359591	L'interleukine-2 (IL-2) et l'inflammation régulent la génération des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) effecteurs et mémoires pendant une infection. Nous démontrons une interaction complexe entre l'IL-2 et les signaux inflammatoires pendant la différenciation des CTL. La stimulation par l'IL-2 induit le facteur de transcription eomesodermine (Eomes), augmente la transcription de la perforine (Prf1) et réprime la réexpression des marqueurs des CTL mémoires Bcl6 et IL-7Ralpha. La liaison de Eomes et STAT5 aux régions cis-régulatrices de Prf1 est corrélée avec l'initiation de la transcription (recrutement accru de l'ARN polymérase II au promoteur de Prf1). L'inflammation (CpG, IL-12) renforce l'expression de l'IL-2Ralpha et du facteur de transcription T-bet, mais contrebalance l'induction tardive de Eomes et de la perforine, tout en empêchant la répression de l'IL-7Ralpha par l'IL-2. Après infection de souris avec le virus de la chorioméningite lymphocytaire, les cellules T CD8(+) effectrices déficientes en IL-2Ralpha expriment plus de Bcl6 mais moins de perforine et de granzyme B, forment moins de CTL KLRG-1(+) et exprimant T-bet, et tuent moins efficacement. Ainsi, l'inflammation influence à la fois la différenciation des CTL effecteurs et mémoires, tandis qu'une stimulation persistante par l'IL-2 favorise les CTL effecteurs au détriment du développement des CTL mémoires.
10365787	Le complexe promoteur de l'anaphase ou cyclosome (APC/C) est une ligase de l'ubiquitine qui, en association avec Cdc20 ou Cdh1, cible les protéines du cycle cellulaire pour leur dégradation. L'APC/C–Cdh1 favorise spécifiquement la dégradation des protéines en fin de mitose et en phase G1. Les embryons mutants dépourvus de Cdh1 meurent entre E9.5 et E10.5 en raison de défauts dans l'endoréplication des cellules trophoblastiques et du dysfonctionnement du placenta. Cette létalité est évitée lorsque Cdh1 est exprimé dans le placenta. Les cellules déficientes en Cdh1 prolifèrent de manière inefficace et accumulent des aberrations chromosomiques numériques et structurelles, indiquant que Cdh1 contribue au maintien de la stabilité génomique. Les animaux hétérozygotes pour Cdh1 présentent une susceptibilité accrue aux tumeurs spontanées, suggérant que Cdh1 fonctionne comme un suppresseur de tumeurs haploinsuffisant. Ces souris hétérozygotes présentent également plusieurs défauts comportementaux associés à une prolifération accrue des cellules souches dans le système nerveux. Ces résultats indiquent que Cdh1 est nécessaire pour prévenir la prolifération non programmée de cellules progénitrices spécifiques et pour protéger les cellules mammifères de l'instabilité génomique.
10408324	CONTEXTE La contraception d'urgence post-coïtale prévient les grossesses, mais elle doit être prescrite par un médecin et prise dans les 72 heures suivant un rapport sexuel. Il a été proposé de rendre la contraception d'urgence accessible sans ordonnance. Nous avons mené une étude pour comprendre comment les femmes pourraient se comporter si elles disposaient d'un stock de pilules contraceptives d'urgence à domicile. MÉTHODES Nous avons assigné 553 femmes à recevoir un approvisionnement renouvelable de pilules contraceptives hormonales d'urgence à emporter chez elles (groupe de traitement) et 530 femmes à utiliser la contraception d'urgence obtenue en consultant un médecin (groupe témoin). La fréquence d'utilisation de la contraception d'urgence, l'utilisation d'autres contraceptifs et l'incidence des grossesses non désirées ont été déterminées chez les deux groupes de femmes un an plus tard. RÉSULTATS Les résultats pour 549 femmes du groupe de traitement et 522 femmes du groupe témoin étaient disponibles pour l'analyse. Trois cent soixante-dix-neuf femmes du groupe de traitement (69 %) et 326 femmes du groupe témoin (62 %) ont fourni des informations détaillées lors du suivi. Cent quatre-vingts femmes du groupe de traitement (47 %) ont utilisé la contraception d'urgence au moins une fois. Parmi celles qui ont retourné le questionnaire de l'étude, 98 % ont utilisé la contraception d'urgence correctement. Il n'y a eu aucun effet indésirable grave. Quatre-vingt-sept femmes du groupe témoin (27 %) ont utilisé la contraception d'urgence au moins une fois (P<0,001 pour la comparaison avec le groupe de traitement). Les femmes du groupe de traitement n'étaient pas plus susceptibles d'utiliser la contraception d'urgence de manière répétée. Leur utilisation d'autres méthodes de contraception n'était pas différente de celle des femmes du groupe témoin. Il y a eu 18 grossesses non planifiées dans le groupe de traitement et 25 dans le groupe témoin (risque relatif, 0,7 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,4 à 1,2). CONCLUSIONS Rendre la contraception d'urgence plus facilement accessible ne cause aucun préjudice et pourrait réduire le taux de grossesses non désirées.
104130	Le tissu osseux est en constante renouvellement, un processus soutenu par les cellules souches. Des études récentes ont montré que les cellules souches mésenchymateuses (CSM) périvasculaires contribuent au renouvellement des os longs. Les os crâniens et faciaux sont des os plats provenant d'une origine embryonnaire différente de celle des os longs. L'identité et le niche régulateur des CSM des os crâniens et faciaux restent inconnus. Ici, nous identifions les cellules Gli1+ au sein du mésenchyme des sutures comme étant la principale population de CSM pour les os crâniens et faciaux. Elles ne sont pas associées à la vascularisation, donnent naissance à tous les os crâniens et faciaux chez l'adulte et sont activées lors de la réparation des blessures. Les cellules Gli1+ sont des CSM typiques in vitro. L'ablation des cellules Gli1+ entraîne une craniosynostose et un arrêt de la croissance du crâne, indiquant que ces cellules constituent une population de cellules souches indispensable. Les souris Twist1(+/-) atteintes de craniosynostose présentent une réduction des CSM Gli1+ dans les sutures, suggérant que la craniosynostose peut résulter d'une diminution des cellules souches des sutures. Notre étude indique que les sutures crâniennes fournissent un niche unique pour les CSM pour l'homéostasie et la réparation des os crâniens et faciaux.
10450300	Le cytomégalovirus humain (CMV) est un herpèsvirus humain très répandu, qui, après une infection primaire, persiste chez l'hôte tout au long de la vie. Chez les individus en bonne santé, le virus est bien contrôlé par la réponse des lymphocytes T spécifiques au CMV. Une caractéristique clé de cette persistance, malgré une réponse immunitaire de l'hôte normalement robuste, est l'établissement d'une latence virale. Contrairement à l'infection lytique, caractérisée par une expression extensive des gènes viraux et la production de virus, la latence à long terme dans les cellules de la lignée myéloïde est caractérisée par une expression très restreinte des gènes viraux, y compris UL138 et LUNA. Nous rapportons ici que les lymphocytes T spécifiques à UL138 et LUNA étaient détectables directement ex vivo chez des sujets séronégatifs au CMV en bonne santé et que cette réponse est principalement médiée par les lymphocytes T CD4⁺. Ces lymphocytes T CD4⁺ spécifiques à UL138 sont capables de médier une cytotoxicité restreinte par le CMH de classe II et, de manière importante, montrent une fonction effectrice IFNγ dans le contexte des infections lytique et latente. De plus, contrairement aux lymphocytes T CD4⁺ spécifiques aux antigènes exprimés uniquement pendant l'infection lytique, les réponses des lymphocytes T CD4⁺ spécifiques à UL138 et LUNA incluent des lymphocytes T CD4⁺ qui sécrètent la cytokine immunosuppressrice cIL-10. Nous montrons également que les lymphocytes T CD4⁺ exprimant cIL-10 sont dirigés contre les antigènes latents US28 et UL111A. En résumé, nos données montrent que les produits génétiques associés à la latence du CMV génèrent des réponses des lymphocytes T CD4⁺ in vivo, capables d'induire une fonction effectrice en réponse aux cellules infectées de manière lytique et latente. De manière importante, et contrairement aux populations de lymphocytes T CD4⁺, qui reconnaissent les antigènes exprimés uniquement pendant l'infection lytique, incluent un sous-ensemble de cellules qui sécrètent la cytokine immunosuppressrice cIL-10. Cela suggère que le CMV oriente les réponses des lymphocytes T aux antigènes associés à la latence vers une réponse globalement suppressive afin de maintenir la persistance latente in vivo.
10463997	Objectifs : L'autophagie est un processus hautement régulé qui joue un rôle crucial dans le contrôle d'une large gamme de fonctions cellulaires, telles que le recyclage des organites, la disponibilité des nutriments et la différenciation tissulaire. Une étude récente a montré une augmentation de l'activité autophagique dans le tissu adipeux des sujets obèses, et un rôle de l'autophagie dans la résistance à l'insuline associée à l'obésité a été proposé. La réduction de la masse corporelle est l'approche la plus efficace pour traiter la résistance à l'insuline chez les sujets en surpoids ; cependant, l'impact de la perte de poids sur l'autophagie du tissu adipeux est inconnu. Sujets : L'autophagie du tissu adipeux a été évaluée chez des souris et des humains. Résultats : Tout d'abord, un modèle murin d'obésité et de diabète induits par le régime alimentaire a été soumis à une restriction calorique de 40 % pendant 15 jours. À l'état basal, les marqueurs de l'autophagie étaient augmentés chez les souris obèses par rapport aux témoins maigres. Lors de la restriction calorique, l'autophagie a augmenté chez les souris maigres, tandis qu'elle a diminué chez les souris obèses. La réintroduction d'une alimentation ad libitum a suffi à réduire rapidement l'autophagie chez les souris maigres et à l'augmenter chez les souris obèses. Dans la deuxième partie de l'étude, l'autophagie a été évaluée dans le tissu adipeux sous-cutané de neuf sujets obèses non diabétiques et de six sujets obèses diabétiques subissant une chirurgie bariatrique pour réduire la masse corporelle. Des échantillons ont été prélevés pendant la chirurgie et environ un an plus tard. Les marqueurs de l'inflammation systémique, tels que le facteur de nécrose tumorale-1α, l'interleukine (IL)-6 et l'IL-1β, ont été évalués. Comme dans le modèle murin, l'obésité humaine était associée à une augmentation de l'autophagie, et la réduction de la masse corporelle a conduit à une atténuation de l'autophagie dans le tissu adipeux. Conclusion : L'obésité et la suralimentation sont associées à une régulation défectueuse de l'autophagie dans le tissu adipeux. Les études chez les sujets obèses diabétiques ayant amélioré leur contrôle métabolique après restriction calorique suggèrent que l'autophagie et l'inflammation sont régulées indépendamment.
10482574	Les cellules exposées à divers types de stress synthétisent des triacylglycérols et génèrent des gouttelettes lipidiques (GL), mais la pertinence physiologique de cette réponse reste incertaine. En utilisant la privation complète de nutriments des cellules en culture comme modèle simple de stress, nous avons examiné si la biogenèse des GL joue un rôle protecteur dans les cellules destinées à mourir. La privation complète de nutriments a induit la biogenèse de GL dans les cellules de glioblastome humain LN18, les cellules HeLa, ainsi que dans les cellules CHO et les astrocytes primaires de rat. Dans tous les types de cellules, la mort était associée à la déplétion des GL et était accélérée par le blocage de la biogenèse des GL après inhibition pharmacologique de la phospholipase A2 de type IVA (cPLA2α) ou la régulation négative de la céramide kinase. La privation de nutriments a également induit la β-oxydation des acides gras, sensible à l'inhibition de la cPLA2α, et la survie cellulaire dans ces conditions est devenue strictement dépendante du catabolisme des acides gras. Ces résultats montrent que, lors de la privation de nutriments, la viabilité cellulaire est soutenue par la β-oxydation des acides gras, qui nécessite la biogenèse et la mobilisation des GL.
10491220	L'exposition à des xénobiotiques tels que les toxines végétales, les polluants ou les médicaments sur ordonnance déclenche une réponse de défense, induisant des gènes qui codent pour des enzymes de détoxification clés. Bien que les réponses aux xénobiotiques aient été étudiées chez les vertébrés, peu d'efforts ont été faits pour exploiter un système génétique simple afin de caractériser la base moléculaire de cette réponse transcriptionnelle coordonnée. Nous montrons ici qu'environ 1000 transcrits sont significativement affectés par le traitement au phénobarbital chez la drosophile. Nous démontrons également que l'orthologue de la drosophile des récepteurs de xénobiotiques humains SXR et CAR, DHR96, joue un rôle dans cette réponse. Un mutant nul pour DHR96 présente une sensibilité accrue aux effets sédatifs du phénobarbital et du pesticide DDT, ainsi que des défauts dans l'expression de nombreux gènes régulés par le phénobarbital. Les gènes métaboliques et de réponse au stress sont également contrôlés par DHR96, impliquant son rôle dans la coordination de multiples voies de réponse. Ce travail établit un nouveau système modèle pour définir le contrôle génétique des réponses au stress induit par les xénobiotiques.
1049501	Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) sont impliqués dans l'auto-immunité, mais leur génération et leurs rôles dans l'inflammation stérile restent mal compris. Les complexes immuns ribonucléoprotéiques (RNP ICs), inducteurs de la NETose, nécessitent des espèces réactives de l'oxygène (ERO) mitochondriales pour une stimulation maximale des NETs. Après stimulation des neutrophiles par les RNP ICs, les mitochondries se dépolarisent et se translocent à la surface cellulaire. La libération extracellulaire d'ADN mitochondrial oxydé est pro-inflammatoire in vitro, et lorsque cet ADN est injecté chez des souris, il stimule la signalisation de l'interféron de type I (IFN) par une voie dépendante du capteur d'ADN STING. Les ERO mitochondriales sont également nécessaires pour la NETose spontanée des granulocytes de faible densité chez les individus atteints de lupus érythémateux disséminé. Ce phénomène a également été observé chez les individus atteints de maladie granulomateuse chronique, qui manquent d'activité de la NADPH oxydase mais développent néanmoins une auto-immunité et des signatures d'IFN de type I. L'inhibition des ERO mitochondriales in vivo réduit la sévérité de la maladie et les réponses d'IFN de type I dans un modèle murin de lupus. Ensemble, ces résultats mettent en évidence un rôle des mitochondries non seulement dans la génération des NETs, mais aussi de l'ADN mitochondrial oxydé pro-inflammatoire dans les maladies auto-immunes.
10504681	Les plantes ont développé une capacité remarquable à répondre aux changements environnementaux en adaptant leur croissance et leur développement. L'interaction entre les signaux hormonaux et développementaux est un mécanisme crucial dans la génération de cette plasticité énorme. Un bon exemple est la réponse à l'hormone éthylène, qui dépend du type de tissu, du stade de développement et des conditions environnementales. En caractérisant le mutant Arabidopsis wei8, nous avons découvert qu'une petite famille de gènes médiatise les réponses spécifiques aux tissus à l'éthylène. Des études biochimiques ont révélé que WEI8 code pour une tryptophane aminotransférase, TAA1, attendue depuis longtemps, dans la branche essentielle, mais génétiquement non caractérisée, de l'acide indole-3-pyruvique (IPA) de la voie de biosynthèse de l'auxine. L'analyse de TAA1 et de ses paralogues a révélé un lien entre la production locale d'auxine, les effets spécifiques aux tissus de l'éthylène et le développement des organes. Ainsi, la voie de production d'auxine par l'IPA est essentielle pour générer des gradients d'auxine robustes en réponse aux signaux environnementaux et développementaux.
10530014	Les maladies de carence monogénique offrent des opportunités uniques pour définir les contributions des molécules individuelles à la physiologie humaine et pour identifier les pathologies résultant de leur dysfonctionnement. Nous décrivons ici une maladie de carence chez deux frères humains qui présentaient des saignements sévères, des infections fréquentes et une ostéopétrose à un âge précoce. Ces symptômes sont cohérents avec, mais plus graves que ceux rapportés pour les personnes atteintes de déficience d'adhésion des leucocytes de type III (LAD-III). Sur le plan mécanistique, ces symptômes résultent d'une incapacité à activer les intégrines exprimées sur les cellules hématopoïétiques, y compris les plaquettes et les leucocytes. Les lignées cellulaires de lymphocytes immortalisés isolés des deux individus présentaient des défauts d'activation des intégrines. Plusieurs protéines précédemment impliquées dans l'activation des intégrines, y compris la protéine associée à Ras-1 (RAP1) et le facteur d'échange de nucléotides guanines régulé par le calcium et le diacylglycérol-1 (CALDAG-GEF1), étaient présentes et fonctionnelles dans ces lignées cellulaires. La base génétique de cette maladie a été retracée à une mutation ponctuelle dans la région codante du gène KINDLIN3 (symbole officiel FERMT3). Lorsque la KINDLIN-3 de type sauvage a été exprimée dans les lymphocytes immortalisés, leurs intégrines sont devenues réactives aux signaux d'activation. Ces résultats identifient une maladie génétique qui compromet gravement la santé des individus affectés et établissent un rôle essentiel de KINDLIN-3 dans l'activation des intégrines chez l'homme. De plus, une greffe de moelle osseuse allogénique a montré qu'elle pouvait atténuer les symptômes de la maladie.
10534299	L'activité des neurones AgRP stimule l'alimentation et la prise de poids, tandis que celle des neurones POMC voisins a l'effet inverse. Cependant, le rôle de l'entrée glutamatergique excitatoire dans le contrôle de ces neurones est inconnu. Pour répondre à cette question, nous avons généré des souris dépourvues de récepteurs NMDA (NMDARs) sur les neurones AgRP ou POMC. La suppression des NMDARs des neurones AgRP a considérablement réduit le poids, la masse grasse et l'ingestion alimentaire, tandis que la suppression des NMDARs des neurones POMC n'a eu aucun effet. L'activation des neurones AgRP par le jeûne, évaluée par l'expression de c-Fos, d'Agrp et de Npy ARNm, des EPSCs médiés par les récepteurs AMPA, la dépolarisation et les taux de décharge, nécessitait la présence de NMDARs. De plus, les neurones AgRP, mais pas les neurones POMC, possèdent des épines dendritiques et l'augmentation de l'entrée glutamatergique sur les neurones AgRP induite par le jeûne était accompagnée d'une augmentation des épines, suggérant une synaptogenèse et une spinogenèse induites par le jeûne. Ainsi, la transmission synaptique glutamatergique et sa modulation par les NMDARs jouent des rôles clés dans le contrôle des neurones AgRP et dans la détermination de la réponse cellulaire et comportementale au jeûne.
10536636	La cécité et la basse vision semblent fréquentes dans le sud du Soudan. Cependant, l'ampleur et la répartition géographique restent largement méconnues. Nous avons pour objectif d'estimer la prévalence de la cécité et de la basse vision, déterminer les principales causes de la cécité et de la basse vision, et définir les objectifs des programmes de prévention de la cécité dans le payam de Mankien (district), sud du Soudan.
10548391	L'enzyme debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6), qui métabolise de nombreux médicaments couramment utilisés, est hautement polymorphe. L'activité de l'enzyme varie considérablement entre les individus, allant de métabolisme ultra-rapide à une absence totale. Par conséquent, la capacité métabolique varie, entraînant des différences interindividuelles en termes d'efficacité thérapeutique et d'effets secondaires aux doses recommandées standard. Jusqu'à 7 % des Caucasiens peuvent présenter un métabolisme ultra-rapide des médicaments (UM) en raison d'allèles hérités avec des gènes CYP2D6 fonctionnels multipliés, entraînant une augmentation de la quantité d'enzyme exprimée. L'identification des sujets UM est d'une importance clinique potentielle pour l'ajustement des doses en thérapie médicamenteuse, ainsi que pour éviter la mauvaise identification de la non-conformité. Dans notre étude, nous avons testé des tests PCR récemment conçus pour la détection du génotype UM. Nous avons constaté une prévalence de 3,5 % de sujets UM portant des gènes CYP2D6 actifs dupliqués dans une population composée de 202 patients psychiatriques.
10557471	L'objectif de la présente étude était d'examiner l'effet d'une intervention alimentaire combinant des informations nutritionnelles avec une disponibilité accrue de légumes, de fruits et de pain complet. L'effet de l'intervention a été déterminé par les changements dans la consommation de légumes, de fruits, de pain complet et des nutriments estimés. De plus, l'étude a examiné si les changements dans la contribution relative des différentes sources alimentaires de folates étaient liés aux variations de la concentration de l'homocystéine plasmatique totale (p-tHcy). L'étude d'intervention de 5 mois a inclus 376 recrues masculines de la Garde nationale norvégienne, Vaernes (groupe d'intervention) et 105 recrues masculines de la Garde nationale norvégienne, Heggelia (groupe témoin). L'étude a abouti à une augmentation de la consommation totale de légumes, de fruits, de baies et de jus (P < 0,001) ainsi que de pain complet (P < 0,001). Les participants du groupe d'intervention ont montré une augmentation plus élevée de la consommation de fibres alimentaires (P < 0,001) et de folates (P < 0,001) par rapport au groupe témoin. La contribution relative de l'apport en folates provenant des fruits, des légumes et du pain complet était plus élevée dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin (P < 0,001 pour tous). L'augmentation de l'apport en folates provenant du pain complet était inversement associée à une réduction de la concentration de p-tHcy (P = 0,017). En résumé, l'intervention alimentaire a conduit à une augmentation de la consommation de légumes, de fruits et de pain complet, ainsi qu'à une augmentation subséquente de l'apport en folates provenant de ces composants alimentaires. La réduction de la concentration de p-tHcy était significativement liée à une augmentation de l'apport en folates due à une consommation accrue de pain complet.
10562341	L'activation des lymphocytes T est le déclencheur fondamental du système immunitaire adaptatif. La signalisation Ca2+ est essentielle pour l'activation des lymphocytes T et commence par des signaux Ca2+ initiaux, de courte durée et localisés. Le second messager, l'acide nicotinique adénine dinucléotide phosphate (NAADP), se forme rapidement lors de l'activation des lymphocytes T et stimule la signalisation Ca2+ précoce. Nous avons développé une technique d'imagerie à haute résolution utilisant plusieurs colorants fluorescents indicateurs de Ca2+ pour caractériser ces événements de signalisation précoces et étudier les canaux impliqués dans les signaux Ca2+ dépendants du NAADP. Dans les premières secondes de l'activation de lymphocytes T murins primaires ou de cellules Jurkat humaines avec des billes recouvertes d'un anticorps anti-CD3, nous avons détecté des signaux Ca2+ de diamètre proche de la limite de détection et situés près du site d'activation à la membrane plasmique. Dans les cellules Jurkat où le récepteur de la ryanodine (RyR) a été réduit ou dans des lymphocytes T primaires de souris RyR1−/−, soit ces signaux Ca2+ précoces n'ont pas été détectés, soit leur nombre a été considérablement réduit. Les signaux Ca2+ locaux observés dans les 20 ms suivant la microinjection de cellules Jurkat avec du NAADP étaient également sensibles à la réduction de RyR. En revanche, le canal TRPM2 (canal récepteur potentiel transitoire, sous-type mélastatine 2), un canal potentiellement cible du NAADP, n'était pas nécessaire pour la formation des signaux Ca2+ initiaux dans les lymphocytes T primaires. Ainsi, grâce à notre méthode d'imagerie à haute résolution, nous avons caractérisé les événements de libération précoce de Ca2+ dans les lymphocytes T et obtenu des preuves de l'implication de RyR et du NAADP dans ces signaux.
10576136	Le ST2 est un membre de la famille des récepteurs de l'interleukine (IL)-1, avec des isoformes membranaires (ST2L) et solubles (sST2). Le sST2 est un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde (IM). L'IL-33, le ligand récemment découvert pour le ST2, active le facteur nucléaire kappaB et peut ainsi réguler la mort cellulaire apoptotique. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle l'IL-33 est cardioprotectrice après un IM par le biais de la signalisation du ST2. Méthodes et résultats : L'IL-33 a protégé les cardiomyocytes cultivés de l'apoptose induite par l'hypoxie, et cette cardioprotection a été partiellement inhibée par le sST2. L'IL-33 a induit l'expression des facteurs anti-apoptotiques XIAP, cIAP1 et survivine. Pour définir le rôle cardioprotecteur de l'IL-33 in vivo, nous avons réalisé une étude en aveugle et randomisée d'ischémie/reperfusion chez des rats. L'IL-33 a réduit l'apoptose des cardiomyocytes, supprimé l'activité de la caspase-3 et augmenté l'expression des protéines de la famille des IAP. L'IL-33 a diminué les volumes d'infarctus et de fibrose à 15 jours ; de plus, les études échocardiographiques et hémodynamiques ont révélé que l'IL-33 améliorait la fonction ventriculaire. Pour déterminer si la cardioprotection par l'IL-33 est médiée par la signalisation du ST2, une étude randomisée et en aveugle a été réalisée sur des souris ST2(-/-) versus des souris témoins de type sauvage, sur un total de 98 souris soumises à un IM. À 4 semaines après l'IM, l'IL-33 a réduit la dilatation ventriculaire et amélioré la fonction contractile chez les souris de type sauvage, mais pas chez les souris ST2(-/-). Enfin, l'IL-33 a amélioré la survie après IM chez les souris de type sauvage, mais pas chez les souris ST2(-/-). Conclusions : L'IL-33 prévient l'apoptose des cardiomyocytes et améliore la fonction cardiaque et la survie après un IM par le biais de la signalisation du ST2.
10577574	CONTEXTE En l'an 2000, la structure organisationnelle de l'unité de soins intensifs (USI) au Centre Médical de Zaandam (CMZ) est passée d'un format ouvert à un format fermé. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact de ce changement organisationnel sur les résultats des patients chirurgicaux à haut risque. MÉTHODES Les dossiers médicaux de tous les patients chirurgicaux à haut risque admis en USI de 1996 à 1998 (format ouvert) et de 2003 à 2005 (format fermé) ont été examinés. Les patients à haut risque ont été définis selon le score Identification of Risk in Surgical patients (IRIS). Les paramètres étudiés étaient : la mortalité, la morbidité, la durée de séjour en USI (DSU) et la durée de séjour hospitalier (DSH). RÉSULTATS La mortalité des patients en USI était de 25,7 % dans le groupe en format ouvert et de 15,8 % dans le groupe en format fermé (p = 0,01). La morbidité a diminué de 48,6 % à 46,1 % (p = 0,6). La durée moyenne de séjour hospitalier était de 17 jours dans le groupe en format ouvert, et de 21 jours dans le groupe en format fermé (p = 0,03). CONCLUSIONS Les patients chirurgicaux à haut risque en USI sont des patients ayant subi des interventions complexes et souvent étendues. Ces patients nécessitent des soins spécialisés et une surveillance attentive pour assurer leur sécurité maximale et des soins optimaux. Nos résultats suggèrent que le format fermé est un cadre plus favorable que le format ouvert pour minimiser les effets de la chirurgie à haut risque et garantir un résultat sûr pour ce groupe de patients.
10605189	Le cortex cérébral des mammifères est responsable des niveaux les plus élevés de fonctions associatives, cognitives et motrices. Dans le système nerveux central (SNC), le cortex est un exemple emblématique de diversité neuronale extrême, largement classé en neurones à projection excitateurs (PNs) et interneurones inhibiteurs (INs). Nous passons en revue ici les récents progrès réalisés dans la compréhension des stratégies et des mécanismes qui façonnent la diversité des PNs pendant l'embryogenèse, et discutons de la manière dont les classes de PNs peuvent être maintenues, postnatalement, tout au long de la vie de l'organisme. De plus, nous envisageons la possibilité intrigante que les PNs puissent être susceptibles de reprogrammation dirigée de leurs caractéristiques spécifiques à la classe, permettant ainsi une plasticité corticale accrue chez l'adulte.
10617916	Contexte. La thérapie combinée à base d'artémisinine (TCA) réduit la gamétocytémie confirmée au microscope et l'infection des moustiques. Cependant, des techniques moléculaires ont récemment révélé des prévalences élevées de gamétocytémie submicroscopique. Notre objectif ici était de déterminer l'effet de la monothérapie par sulfadoxine-pyriméthamine (SP) et du traitement par SP plus amodiaquine (AQ), SP plus artésunate (AS), et artéméther-luméfantrine (AL; Coartem) sur la gamétocytémie submicroscopique et l'infectiosité. Méthodes. Des enfants kényans (n=528) âgés de 6 mois à 10 ans ont été randomisés en 4 groupes de traitement. La gamétocytémie a été déterminée par microscopie et par amplification quantitative de séquences d'acides nucléiques basée sur l'ARN Pfs25 (Pfs25 QT-NASBA). La transmission a été évaluée par des tests d'alimentation par membrane. Résultats. La prévalence des gamétocytes, déterminée par Pfs25 QT-NASBA, était de 89,4 % (219/245) à l'inclusion et a diminué après traitement par SP plus AS, SP plus AQ, et AL. Les tests d'alimentation par membrane pour un groupe d'enfants sélectionnés au hasard ont révélé que la proportion d'enfants infectieux était jusqu'à 4 fois plus élevée que prévu sur la base de la microscopie. La TCA n'a pas significativement réduit la proportion d'enfants infectieux, mais a réduit la proportion de moustiques infectés. Conclusions. La gamétocytémie submicroscopique est fréquente après traitement et contribue de manière significative à l'infection des moustiques. Nos résultats doivent être interprétés dans le contexte de l'intensité de transmission, mais l'effet de la TCA sur la transmission du paludisme semble modéré et limité à la durée de la portance des gamétocytes et à la proportion de moustiques infectés par les porteurs.
10627801	Le DExD/H boîte hélicase ARN rétinoïque-inductible gène I (RIG-I) et le gène associé à la différenciation des mélanomes 5 (MDA5) sont des récepteurs intracellulaires clés qui reconnaissent l'infection virale pour produire des interférons de type I. Un troisième gène hélicase, Lgp2, est homologue à Rig-I et Mda5, mais il manque un domaine d'activation et de recrutement des caspases. Nous avons généré des souris déficientes en Lgp2 et rapportons que la perte de ce gène sensibilise grandement les cellules à l'induction d'interférons de type I médiée par l'acide polyinosinique/polycytidylique cytosolique. Cependant, l'inhibition de rétroaction négative de la transcription de l'IFN-bêta s'est avérée normale en l'absence de LGP2, indiquant que LGP2 n'est pas le principal régulateur négatif de la production d'interférons de type I. Nos données indiquent également que les souris Lgp2-/- présentent une résistance à l'infection létale par le virus de la stomatite vésiculaire, un virus dont les intermédiaires d'ARN réplicatifs sont reconnus spécifiquement par RIG-I plutôt que par MDA5 pour déclencher la production d'interférons de type I. Cependant, les souris dépourvues de LGP2 ont montré un défaut dans la production d'interférons de type I en réponse à l'infection par le virus de l'encéphalomyocardite, dont la réplication active les réponses immunitaires innées dépendantes de MDA5. Collectivement, nos données indiquent un rôle régulateur disparate pour LGP2 dans le déclenchement des voies de signalisation immunitaire innée suite à une infection par un virus à ARN.
10641715	Le syndrome de Down (trisomie 21) est le trouble chromosomique viable le plus courant associé à une déficience intellectuelle et à plusieurs autres anomalies développementales. Ici, nous rapportons la génération et la caractérisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de jumeaux monozygotes discordants pour la trisomie 21 afin d'éliminer les effets de la variabilité du fond génomique. Les altérations observées par analyse génétique au niveau des iPSC et, à première approximation, au cours du développement précoce, illustrent la signature transcriptionnelle de la maladie développementale du syndrome de Down. De plus, nous avons observé une différenciation neuronale anormale des iPSC du syndrome de Down in vivo lorsqu'elles formaient des tératomes chez des souris NOD-SCID, et in vitro lorsqu'elles étaient différenciées en neuroprogéniteurs et en neurones. Ces défauts étaient associés à des modifications de l'architecture et de la densité des neurones, des cellules astrogliales et oligodendrogliales, ainsi qu'à une expression aberrante de gènes impliqués dans la neurogenèse, la spécification de lignée et la différenciation. En outre, nous fournissons de nouvelles preuves que la dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A (DYRK1A) sur le chromosome 21 contribue probablement à ces défauts. Importamment, nous avons constaté que cibler DYRK1A pharmacologiquement ou par shRNA entraîne une correction significative de ces défauts.
10648422	La réplication virale et la translocation microbienne de l'intestin vers le sang pendant l'infection par le VIH entraînent une hyperactivation immunitaire, qui contribue à la diminution des nombres de lymphocytes T CD4+ pendant l'infection par le VIH. La protéine de mort programmée-1 (PD-1) et l'interleukine-10 (IL-10) sont toutes deux surexprimées pendant l'infection par le VIH. Le blocage des interactions entre PD-1 et le ligand de la protéine de mort programmée-1 (PD-L1) et entre l'IL-10 et le récepteur de l'IL-10 (IL-10R) entraîne une clairance virale et améliore la fonction des lymphocytes T dans des modèles animaux d'infections virales chroniques. Nous montrons ici que des quantités élevées de produits microbiens et de cytokines inflammatoires dans le plasma de sujets infectés par le VIH conduisent à une surexpression de PD-1 sur les monocytes, corrélée avec des concentrations plasmatiques élevées d'IL-10. L'activation de PD-1 exprimé sur les monocytes par PD-L1 exprimé sur divers types de cellules induit la production d'IL-10 et entraîne une dysfonction réversible des lymphocytes T CD4+. Nous décrivons une nouvelle fonction pour PD-1 par laquelle les produits microbiens inhibent l'expansion et la fonction des lymphocytes T en augmentant les niveaux de PD-1 et la production d'IL-10 par les monocytes après liaison de PD-1 par PD-L1.
1065627	La rigidité est une propriété biophysique de la matrice extracellulaire qui module les fonctions cellulaires, y compris la prolifération, l'invasion et la différenciation, et elle peut également influencer les réponses thérapeutiques. La durabilité thérapeutique dans les traitements du cancer reste un problème pour les chimiothérapies et les médicaments ciblant les voies métaboliques, mais les raisons de ce phénomène ne sont pas bien comprises. La progression tumorale s'accompagne de modifications des propriétés biophysiques du tissu, et nous avons cherché à savoir si la rigidité de la matrice modulait les états sensibles versus résistants dans les réponses des cellules de cancer du sein HER2-amplifié au lapatinib, un inhibiteur de kinase ciblant HER2. L'effet antiprolifératif du lapatinib était inversement proportionnel au module élastique des substrats adhésifs. La régulation à la baisse des coactivateurs de transcription mécanosensibles YAP et TAZ, soit par siRNA, soit avec l'inhibiteur de YAP/TEAD à petite molécule verteporfin, a éliminé la résistance au lapatinib dépendante du module. La réduction de YAP in vivo chez les souris a également ralenti la croissance des tumeurs HER2-amplifiées implantées, montrant une tendance à une sensibilité accrue au lapatinib à mesure que YAP diminuait. Ainsi, nous abordons le rôle de la rigidité dans la résistance et l'efficacité d'un traitement ciblant la voie HER2 via le bras de la voie Hippo de la mécanotransduction.
10692412	CONTEXTE La statistique spatiale de Kulldorff et son implémentation logicielle - SaTScan - sont largement utilisées pour détecter et évaluer les regroupements géographiques. Cependant, deux problèmes rendent l'utilisation de cette méthode et l'interprétation de ses résultats non triviaux : (1) la méthode manque de support cartographique pour comprendre les regroupements dans un contexte géographique et (2) les résultats de la méthode sont sensibles aux choix de paramètres liés à l'échelle des regroupements (abréviés en paramètres d'échelle), mais le système ne fournit aucun soutien direct pour faire ces choix. Nous utilisons des méthodes d'analyse géovisuelle établies et novatrices pour aborder ces problèmes et améliorer l'interprétation des résultats de SaTScan. Nous démontrons notre approche d'analyse géovisuelle dans une étude de cas sur la mortalité par cancer du col de l'utérus aux États-Unis. RÉSULTATS Nous abordons le premier problème en fournissant une interface visuelle interactive pour soutenir l'interprétation des résultats de SaTScan. Nos recherches pour résoudre le second problème ont conduit à une discussion plus large sur la sensibilité des résultats de SaTScan aux choix de paramètres. La sensibilité a deux composantes : (1) la méthode peut identifier des regroupements qui, bien qu'étant statistiquement significatifs, ont des contenus hétérogènes composés de lieux à haut risque et à faible risque et (2) la méthode peut identifier des regroupements qui sont instables en termes de localisation et de taille lorsque le paramètre d'échelle de balayage spatial est modifié. Pour étudier la stabilité des résultats des regroupements, nous avons effectué plusieurs exécutions de SaTScan avec des paramètres systématiquement sélectionnés. Les résultats, lors du balayage d'un grand ensemble de données spatiales (par exemple, des données des États-Unis agrégées par comté), montrent qu'aucune valeur unique de l'échelle de balayage spatial n'est connue pour être optimale pour identifier les regroupements qui existent à différentes échelles ; au contraire, plusieurs balayages qui varient les paramètres sont nécessaires. Nous introduisons une méthode novatrice de mesure et de visualisation de la fiabilité qui facilite l'identification de regroupements homogènes stables à travers les échelles d'analyse. Enfin, nous proposons une approche logique pour procéder à l'analyse des résultats de SaTScan. CONCLUSION L'approche d'analyse géovisuelle décrite dans cet article facilite l'interprétation des méthodes de détection de regroupements spatiaux en fournissant une représentation cartographique des résultats de SaTScan et en fournissant des méthodes et des outils de visualisation qui soutiennent la sélection des paramètres de SaTScan. Nos méthodes distinguent les regroupements hétérogènes des regroupements homogènes et évaluent la stabilité des regroupements à travers les échelles analytiques. MÉTHODE Nous avons analysé les données de mortalité par cancer du col de l'utérus aux États-Unis, agrégées par comté entre 2000 et 2004. Nous avons exécuté SaTScan sur l'ensemble de données cinquante fois avec différents choix de paramètres. Notre approche d'analyse géovisuelle couple SaTScan à notre plateforme d'analyse visuelle, permettant aux utilisateurs d'explorer et de comparer de manière interactive les résultats de SaTScan produits par différents choix de paramètres. Le rapport de mortalité standardisé et les scores de fiabilité sont visualisés pour tous les comtés afin d'identifier les regroupements stables et homogènes. Nous avons évalué notre résultat d'analyse en le comparant à celui produit par d'autres techniques indépendantes, y compris les méthodes de lissage bayésien empirique et le lisseur spatial de Kafadar. L'approche d'analyse géovisuelle introduite ici est développée et mise en œuvre dans notre Visual Inquiry Toolkit basé sur Java.
10692948	CONTEXTE L'introduction précoce d'habitudes nutritionnelles visant à prévenir l'athérosclérose est compatible avec une croissance normale, mais son effet sur le développement neurologique est inconnu. OBJECTIF Analyser comment le conseil parental visant à maintenir une alimentation faible en graisses saturées et en cholestérol chez les enfants influence le développement neurologique au cours des cinq premières années de la vie. CONCEPTION Essai contrôlé randomisé mené entre février 1990 et novembre 1996. CADRE Clinique externe d'un département universitaire à Turku, en Finlande. PARTICIPANTS Un total de 1062 nourrissons de sept mois et leurs parents, recrutés dans des consultations de puériculture entre 1990 et 1992. À l'âge de 5 ans, 496 enfants vivant encore dans la ville de Turku étaient disponibles pour participer aux tests de développement neurologique. INTERVENTION Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir un conseil individualisé visant à limiter l'apport en graisses de l'enfant à 30 % à 35 % de l'énergie quotidienne, avec un rapport acides gras saturés : monoinsaturés : polyinsaturés de 1:1:1 et un apport en cholestérol de moins de 200 mg/j (n = 540) ou une éducation sanitaire habituelle (groupe témoin, n = 522). PRINCIPAUX CRITÈRES D'ÉVALUATION Apport en nutriments, concentrations de lipides sériques et développement neurologique à 5 ans, chez les enfants des groupes d'intervention et témoins. RÉSULTATS Les apports absolus et relatifs en graisses, en acides gras saturés et en cholestérol chez les enfants du groupe d'intervention étaient nettement inférieurs à ceux des enfants témoins. Les pourcentages moyens (écart-type) d'énergie quotidienne à l'âge de 5 ans pour les groupes d'intervention vs témoins étaient les suivants : pour les graisses totales, 30,6 % (4,5 %) vs 33,4 % (4,4 %) (P < 0,001) ; et pour les graisses saturées, 11,7 % (2,3 %) vs 14,5 % (2,4 %) (P < 0,001). Les apports moyens de cholestérol étaient de 164,2 mg (60,1 mg) et 192,5 mg (71,9 mg) (P < 0,001) pour les groupes d'intervention et témoins, respectivement. Les concentrations de cholestérol sérique étaient continuellement 3 % à 5 % plus basses chez les enfants du groupe d'intervention que chez les enfants du groupe témoin. À l'âge de 5 ans, la concentration moyenne (écart-type) de cholestérol sérique du groupe d'intervention était de 4,27 (0,63) mmol/L (165 [24] mg/dL) et celle du groupe témoin, 4,41 (0,74) mmol/L (170 [29] mg/dL) (P = 0,04). Le développement neurologique des enfants du groupe d'intervention était au moins aussi bon que celui des enfants du groupe témoin. Les risques relatifs pour les enfants du groupe d'intervention d'échouer aux tests de compétences linguistiques et de langage, de fonctionnement moteur global plus perception, et de compétences visuo-motrices étaient respectivement de 0,95 (intervalle de confiance [IC] à 90 %, 0,60-1,49), 0,95 (IC à 90 %, 0,58-1,55) et 0,65 (IC à 90 %, 0,39-1,08) (P = 0,85, 0,86 et 0,16, respectivement, vs enfants témoins). CONCLUSION Nos données indiquent que le conseil alimentaire répété destiné aux parents pendant les cinq premières années de la vie d'un enfant réduit les augmentations associées à l'âge du cholestérol sérique chez les enfants et est compatible avec un développement neurologique normal. JAMA. 2000;284:993-1000
10697096	CONTEXTE L'objectif de cette étude était de tester l'hypothèse selon laquelle les réponses vasodilatatrices des artères coronaires de résistance porcine sont augmentées par l'entraînement à l'exercice. MÉTHODES ET RÉSULTATS Des porcs nains de Yucatan ont été répartis au hasard en groupes d'animaux entraînés à l'exercice (ET) et de témoins sédentaires (SED). Les porcs ET ont suivi un programme d'entraînement progressif sur tapis roulant pendant 16 à 20 semaines, tandis que les porcs SED sont restés inactifs pendant la même période. Des artères coronaires de résistance de 64 à 157 microns de diamètre ont été isolées pour une évaluation in vitro des réponses de relaxation aux dilatateurs indépendants de l'endothélium, le nitroprussiate de sodium (1 x 10(-10) à 1 x 10(-4) mol/L) et l'adénosine (1 x 10(-10) à 1 x 10(-5) mol/L), ainsi qu'à la bradykinine (1 x 10(-13) à 3 x 10(-7) mol/L), un agent dépendant de l'endothélium. Les réponses de relaxation à l'adénosine et au nitroprussiate de sodium n'ont pas été modifiées par l'entraînement à l'exercice. La relaxation dépendante de l'endothélium à la bradykinine était améliorée dans les artères coronaires de résistance des porcs ET (IC50 : ET, 0,07 +/- 0,02 nmol/L ; SED, 1,59 +/- 0,09 nmol/L). Pour déterminer si les prostanoïdes et/ou la voie de la synthèse de l'oxyde nitrique étaient impliqués dans les modifications induites par l'entraînement à l'exercice de la vasodilatation induite par la bradykinine, les réponses à la bradykinine ont été examinées dans les artères coronaires de résistance des deux groupes de porcs, en présence d'indométhacine et en présence de nitro-monométhyl L-arginine (L-NMMA). L'indométhacine et le L-NMMA ont tous deux produit une inhibition significative de la relaxation induite par la bradykinine dans les vaisseaux des deux groupes. Malgré la diminution de la relaxation induite par la bradykinine après l'indométhacine, la vasodilatation induite par la bradykinine était encore améliorée dans les vaisseaux du groupe ET. Le L-NMMA a causé une inhibition plus grande de la relaxation induite par la bradykinine dans les artères coronaires de résistance des porcs ET par rapport aux artères des porcs SED et a éliminé l'amélioration induite par l'entraînement des réponses à la bradykinine. CONCLUSIONS Ces résultats suggèrent que l'entraînement à l'exercice améliore la vasodilatation induite par la bradykinine par une augmentation de la production de facteur de relaxation dérivé de l'endothélium/oxyde nitrique par la voie L-arginine/synthase de l'oxyde nitrique.
10698739	La perte de fonction de Omi/HtrA2 entraîne une perte de cellules nerveuses dans les modèles murins et a été liée à la neurodégénérescence dans les maladies de Parkinson et de Huntington. Omi/HtrA2 est une sérine protéase libérée en tant que facteur pro-apoptotique de l'espace intermembranaire mitochondrial vers le cytosol. Dans des conditions physiologiques, Omi/HtrA2 est censé jouer un rôle dans la protection contre le stress cellulaire, mais les mécanismes cytologiques et moléculaires ne sont pas clairs. La déficience en Omi/HtrA2 a provoqué une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et une réduction du potentiel de membrane mitochondriale. Dans les fibroblastes embryonnaires de souris knockout pour Omi/HtrA2, ainsi que dans les cellules humaines HeLa et les cellules de drosophile S2R+ silencées pour Omi/HtrA2, nous avons observé des mitochondries allongées par imagerie cellulaire en direct. La microscopie électronique a confirmé les altérations de la morphologie mitochondriale et a révélé une structure anormale des crêtes. En examinant les niveaux de protéines impliquées dans la fusion mitochondriale, nous avons constaté une régulation positive sélective de la protéine OPA1 plus soluble. La complémentation des cellules knockout avec Omi/HtrA2 de type sauvage, mais pas avec le mutant protéase [S306A]Omi/HtrA2, a inversé le phénotype d'allongement mitochondrial et les altérations de OPA1. Enfin, la co-immunoprécipitation a montré une interaction directe de Omi/HtrA2 avec OPA1 endogène. Ainsi, nous démontrons pour la première fois un effet direct de la perte de Omi/HtrA2 sur la morphologie mitochondriale et révélons un nouveau rôle de cette sérine protéase mitochondriale dans la modulation de OPA1. Nos résultats soulignent un rôle critique des dynamiques mitochondriales altérées dans les troubles neurodégénératifs.
10699587	Le score de Gleason (SG), le stade T et le statut des ganglions lymphatiques pathologiques ont été décrits comme des prédicteurs indépendants majeurs de décès dus au cancer de la prostate chez les hommes traités par radiothérapie externe (RTE). Dans cette analyse, nous combinons ces trois facteurs pour définir des sous-groupes pronostiques qui corrèlent avec la survie spécifique à la maladie (SSM), c'est-à-dire le décès dû au cancer de la prostate. MÉTHODES ET MATÉRIELS Les hommes inscrits dans l'un des quatre essais randomisés de phase III du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) entre 1975 et 1992, pour un cancer de la prostate localisé cliniquement (CPL) (n = 1557), ont été sélectionnés pour cette analyse. Les patients ont été inclus s'ils : 1) étaient évaluables et éligibles pour l'essai ; 2) n'avaient pas reçu de thérapie hormonale avec leur traitement initial ; et 3) avaient un suivi disponible. Pour cette étude, un événement de SSM a été déclaré si : 1) le décès était certifié comme étant dû au CPL ; 2) le décès était dû à des complications du traitement ; ou 3) le décès était dû à des causes inconnues avec une malignité active. Le suivi médian des patients traités dans les études précoces et tardives du RTOG dépassait respectivement 11 et 6 ans. Des sous-groupes ont été identifiés en fonction de leur score de Gleason, du stade T et du statut des ganglions lymphatiques avant traitement, de sorte que les patients ayant un risque similaire de décès par cancer de la prostate étaient regroupés. RÉSULTATS En combinant les patients ayant une SSM similaire, quatre sous-groupes ont été identifiés. Les patients du Groupe de risque 1 avaient un SG = 2-6, et T1-2Nx ; Groupe 2 : SG = 2-6, T3Nx ; ou SG = 2-6, N+ ; ou SG = 7, T1-2Nx ; Groupe 3 : T3Nx, SG = 7 ; ou N+, SG = 7 ; ou T1-2Nx, SG = 8-10 ; et les patients du Groupe 4 étaient T3Nx, SG = 8-10, ou N+, SG = 8-10. La SSM à 5, 10 et 15 ans était respectivement de 96 %, 86 % et 72 % ; 94 %, 75 % et 61 % ; 83 %, 62 % et 39 % ; et 64 %, 34 % et 27 % pour les Groupes 1 à 4. CONCLUSIONS La reconnaissance de ces quatre groupes de risque fournit une base pour estimer la SSM à long terme pour les hommes traités par RTE seule et devrait faciliter la conception d'essais randomisés prospectifs futurs.
10704438	Les cellules sont dotées d'un réseau de signalisation intrinsèque appelé la réponse aux dommages de l'ADN (DDR). Ce réseau de signalisation reconnaît les lésions de l'ADN et initie diverses voies en aval pour coordonner un arrêt du cycle cellulaire avec la réparation de l'ADN endommagé. Alternativement, la DDR peut médiatiser l'élimination des cellules affectées qui ne peuvent plus être réparées par apoptose ou sénescence. La DDR peut être activée en réponse aux dommages de l'ADN tout au long du cycle cellulaire, bien que l'étendue de la signalisation DDR varie selon la phase du cycle cellulaire. En particulier, en réponse aux cassures double-brin de l'ADN, une réponse très marginale a été observée pendant la mitose. Il a été reconnu dès le début que les cellules irradiées pendant la mitose continuaient à se diviser sans réparer les chromosomes brisés. Bien que ces observations initiales aient indiqué une réparation de l'ADN réduite et une absence d'arrêt du cycle cellulaire aigu induit par les dommages de l'ADN, une compréhension des mécanismes de réorganisation de la signalisation DDR pendant la mitose n'a été obtenue que récemment. Différents mécanismes semblent être en jeu pour inactiver des axes de signalisation spécifiques du réseau DDR pendant la mitose. Il est important de noter que les cellules en mitose n'inactivent pas simplement l'ensemble de la DDR, mais semblent marquer leurs dommages à l'ADN pour une réparation après la sortie de la mitose. Étant donné que le traitement du cancer implique fréquemment des agents qui induisent des dommages à l'ADN ainsi que des agents qui bloquent la progression mitotique, il est cliniquement pertinent de mieux comprendre comment les cellules cancéreuses gèrent les dommages à l'ADN pendant l'interphase par rapport à la mitose. Dans cette revue, les détails moléculaires concernant la signalisation DDR pendant la mitose ainsi que les conséquences de la rencontre de dommages à l'ADN pendant la mitose pour le destin cellulaire sont discutés.
1071991	Les vaccins à virus simien de l'immunodéficience (VIS) atténués (LAV) restent les plus efficaces de tous les vaccins dans les modèles de primates non humains du VIH et du SIDA, mais les mécanismes de leur protection robuste restent mal compris. Nous démontrons ici que le degré de protection conféré par les LAV contre un défi par le SIVmac239 de type sauvage administré par voie intraveineuse est fortement corrélé avec l'ampleur et la fonction des lymphocytes T spécifiques du SIV, différenciés en effecteurs, dans le ganglion lymphatique, mais pas avec les réponses de ces lymphocytes T dans le sang ou avec d'autres paramètres immunitaires cellulaires, humoraux et innés. Nous avons constaté que le maintien des réponses protectrices des lymphocytes T est associé à la réplication persistante des LAV dans le ganglion lymphatique, qui se produit presque exclusivement dans les lymphocytes T folliculaires auxiliaires. Ainsi, les LAV efficaces maintiennent des lymphocytes T spécifiques du SIV, différenciés en effecteurs, dans le tissu lymphoïde, qui interceptent et suppriment l'amplification précoce du SIV de type sauvage et, s'ils sont présents en fréquences suffisantes, peuvent complètement contrôler et peut-être éliminer l'infection. Cette observation fournit une justification pour le développement de vecteurs sûrs et persistants capables d'induire et de maintenir de telles réponses.
10749308	Les essais contrôlés par placebo sont largement utilisés dans le développement de nouveaux médicaments. Ils sont parfois contestés comme étant non éthiques dans des contextes où les patients pourraient être traités par une thérapie existante (1-7). Les questions de savoir quand les contrôles par placebo sont éthiquement acceptables et quand ils sont scientifiquement nécessaires sont importantes et méritent d'être discutées. L'Éthique des Contrôles par Placebo La Déclaration d'Helsinki La Déclaration d'Helsinki (8) est un document international qui décrit les principes éthiques pour la recherche clinique. Ceux qui soutiennent que les contrôles par placebo sont non éthiques dès qu'une thérapie efficace est connue pour une condition citent généralement la phrase suivante de la Déclaration pour appuyer leur position : Dans toute étude médicale, chaque patient, y compris ceux du groupe témoin, s'il y en a, doit être assuré de bénéficier de la meilleure méthode diagnostique et thérapeutique prouvée. Nous croyons qu'une interprétation de cette phrase interdisant les contrôles par placebo dès qu'un traitement efficace existe est intenable. Premièrement, l'exigence que tous les patients reçoivent la meilleure méthode diagnostique et thérapeutique prouvée interdirait non seulement les essais contrôlés par placebo, mais aussi les essais à contrôle actif et les essais contrôlés historiquement. Lorsque le traitement efficace existe, le patient recevant le traitement expérimental au lieu de la thérapie établie ne reçoit clairement pas le meilleur traitement prouvé. Deuxièmement, il ne semble pas raisonnable de considérer comme équivalents tous les échecs à utiliser une thérapie efficace connue. Historiquement, les préoccupations concernant l'utilisation de placebos ont généralement surgi dans le contexte de maladies graves. Il y a un consensus universel pour dire que l'utilisation de placebos ou de témoins non traités est presque toujours non éthique lorsque la thérapie prouvée améliore la survie ou réduit la morbidité grave. Mais dans les cas où le traitement n'affecte pas la santé à long terme du patient, une obligation éthique d'utiliser la thérapie existante n'est pas plausible. Peut-on, par exemple, considérer qu'en raison du minoxidil topique ou du finastéride oral qui peuvent faire pousser les cheveux, un essai contrôlé par placebo d'un nouveau remède contre la calvitie est non éthique ? Est-il vraiment non éthique d'utiliser des placebos dans des études à court terme de médicaments pour la rhinite allergique, l'insomnie, l'anxiété, les dermatoses, les brûlures d'estomac ou les maux de tête chez des patients pleinement informés ? Nous ne croyons pas qu'il y ait une base raisonnable pour soutenir que de telles études et de nombreuses autres études contrôlées par placebo visant à soulager les symptômes sont non éthiques et qu'un patient informé ne peut pas être correctement invité à y participer. Troisièmement, il y a de bonnes raisons de douter que la phrase citée ait été destinée à décourager les essais contrôlés par placebo. La phrase en question ne faisait pas partie de la Déclaration originale de 1964, mais a été ajoutée en 1975 pour renforcer l'idée que la relation médecin-patient doit être respectée comme elle le serait dans une situation purement thérapeutique ne comportant pas d'objectifs de recherche (8). Dans l'explication accompagnant le changement de 1975, la question des essais contrôlés par placebo n'a même pas été mentionnée (9). L'American Medical Association (10), l'Organisation mondiale de la santé (11) et le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (12) ont rejeté la position selon laquelle la Déclaration interdit uniformément les essais contrôlés par placebo lorsque la thérapie prouvée est disponible. Consentement Éclairé dans les Essais Contrôlés par Placebo Les patients invités à participer à un essai contrôlé par placebo doivent être informés de l'existence de toute thérapie efficace, doivent pouvoir explorer les conséquences du report de cette thérapie avec l'investigateur et doivent donner leur consentement pleinement éclairé. Les préoccupations concernant le fait de savoir si le consentement à participer aux essais est aussi éclairé que nous le souhaiterions sont valides, mais ces préoccupations s'appliquent autant à la décision du patient de renoncer à un traitement efficace connu et de risquer l'exposition à un nouvel agent potentiellement inefficace ou même nocif dans un essai à contrôle actif qu'à une décision d'accepter la persistance possible des symptômes dans un essai contrôlé par placebo. Ainsi, ce problème n'est pas unique aux essais contrôlés par placebo. Pour les raisons ci-dessus, nous concluons que les essais contrôlés par placebo peuvent être menés de manière éthique même lorsque la thérapie efficace existe, à condition que les patients ne soient pas blessés par leur participation et soient pleinement informés de leurs alternatives. Bien que dans de nombreux cas l'application de cette norme sera assez simple, dans d'autres elle ne le sera pas, et il peut y avoir débat sur les conséquences du report du traitement (13). Évaluation de l'Efficacité avec des Essais à Contrôle Actif Les essais cliniques qui, en raison de déficiences dans la conception ou la conduite, sont peu susceptibles de fournir des résultats scientifiquement valides et cliniquement significatifs soulèvent leurs propres préoccupations éthiques (12, 14). La suite de cet article abordera l'incapacité des alternatives couramment proposées aux essais contrôlés par placebo à évaluer l'efficacité des nouveaux traitements dans de nombreux contextes médicaux. Essais d'Équivalence à Contrôle Actif (Essais de Non-Infériorité) Le fait de pouvoir mener un essai contrôlé par placebo de manière éthique dans une situation donnée ne signifie pas nécessairement que les essais contrôlés par placebo doivent être réalisés lorsque la thérapie efficace existe. Les patients et les médecins peuvent encore préférer un essai dans lequel chaque participant reçoit un traitement actif. Ce qui reste à examiner est pourquoi les essais contrôlés par placebo (ou, plus généralement, les essais visant à montrer la supériorité d'un traitement par rapport à un autre) sont souvent nécessaires pour démontrer l'efficacité des nouveaux traitements et ne peuvent souvent pas être remplacés par des essais à contrôle actif montrant qu'un nouveau médicament est équivalent ou non inférieur à un agent efficace connu. Les limitations des essais d'équivalence à contrôle actif (ACET) visant à montrer l'efficacité d'un nouveau médicament ont été reconnues depuis longtemps et sont bien décrites (15-33), mais elles ne sont peut-être pas aussi largement appréciées qu'elles le devraient. Un récent projet de directive internationale sur le choix du groupe témoin aborde cette question en détail (33). Le Problème Fondamental : Besoin de Sensibilité de l'Essai Il existe deux façons distinctes de montrer qu'un nouveau traitement est efficace. On peut montrer que le nouveau traitement est supérieur à un traitement témoin, ou on peut montrer que le nouveau traitement est équivalent ou non inférieur à un traitement efficace connu. Chaque méthode peut être valide, mais chacune nécessite des approches inférentielles entièrement différentes. Une étude bien conçue qui montre la supériorité d'un traitement par rapport à un témoin (placebo ou thérapie active) fournit une preuve solide de l'efficacité du nouveau traitement, limitée uniquement par l'incertitude statistique du résultat. Aucune information externe à l'essai n'est nécessaire pour soutenir la conclusion d'efficacité. En revanche, une étude qui montre avec succès l'équivalence, c'est-à-dire peu de différence entre un nouveau médicament et un traitement actif connu, ne démontre pas par elle-même que le nouveau traitement est efficace. L'équivalence pourrait signifier que les traitements étaient tous deux efficaces dans l'étude, mais elle pourrait aussi signifier que les deux traitements étaient inefficaces dans l'étude. Pour conclure à partir d'un ACET qu'un nouveau traitement est efficace sur la base de sa similarité avec le contrôle actif, il faut faire l'hypothèse critique (et non testable dans l'étude) que le contrôle actif a eu un effet dans cette étude particulière. En d'autres termes, il faut supposer que si un groupe placebo avait été inclus, le placebo aurait été inférieur au contrôle actif (15-33). Le soutien à cette hypothèse doit provenir de sources externes à l'essai. Bien qu'il puisse sembler raisonnable de s'attendre à ce qu'un agent actif connu soit supérieur au placebo dans tout essai conçu de manière appropriée, l'expérience a montré que ce n'est pas le cas pour de nombreux types de médicaments. La capacité d'une étude à distinguer entre les traitements actifs et inactifs est appelée sensibilité de l'essai. Si la sensibilité de l'essai ne peut être supposée, alors même si les nouveaux et anciens traitements semblent virtuellement identiques et que l'intervalle de confiance pour leur comparaison est extrêmement étroit, l'étude ne peut pas démontrer l'efficacité du nouveau médicament. (Notez qu'en pratique, les ACET ne sont pas conçus simplement pour montrer l'absence de différence statistiquement significative entre les traitements. Plutôt, de tels essais sont conçus pour montrer la non-infériorité, c'est-à-dire que le nouveau traitement n'est pas inférieur au contrôle de plus d'une marge spécifiée. Cette approche est décrite en annexe.) La meilleure preuve qu'un médicament actif aurait un effet supérieur à celui du placebo dans une étude donnée serait une série d'essais de conception similaire dans lesquels le médicament actif a régulièrement surpassé le placebo. L'ACET nécessite donc des informations externes à l'essai (les informations sur les études passées contrôlées par placebo du contrôle actif) pour interpréter les résultats. À cet égard, un ACET est similaire à un essai contrôlé historiquement. Dans certains contextes, tels que les cancers très réactifs, la plupart des maladies infectieuses et certaines conditions cardiovasculaires, ces informations externes sont disponibles et les ACET peuvent et fournissent une base valide et fiable pour évaluer les nouveaux traitements. Dans de nombreux cas, cependant, l'hypothèse basée sur l'historique de la sensibilité de l'essai ne peut être faite ; pour de nombreux types de médicaments efficaces, les études de taille et de conception apparemment adéquates ne distinguent pas régulièrement les médicaments du placebo (16-18, 25, 34). Il y a plus de 20 ans, Lasagna (19) a décrit cette difficulté particulièrement bien (réfléchissant à une reconnaissance de longue date du problème parmi les analgésiques) : une comparaison entre un nouveau médicament et un traitement standard n'est convaincante que lorsque le nouveau remède est supérieur au traitement standard. S'il est inférieur, ou même indistinguable d'un remède standard, les résultats ne sont pas facilement interprétables. En l'absence de contrôles par placebo, on ne sait pas si le nouveau médicament inférieur a une quelconque efficacité, et une performance équivalente peut simplement refléter une population de patients qui ne peut pas distinguer entre deux traitements actifs qui diffèrent considérablement l'un de l'autre, ou entre un médicament actif et un placebo. Certaines conditions cliniques, telles que
10765888	La neurogenèse est connue pour se produire dans le cerveau adulte. Ce travail identifie les lymphocytes T et les microglies comme étant importants pour le maintien de la neurogenèse hippocampique et des capacités d'apprentissage spatial à l'âge adulte. La neurogenèse hippocampique induite par un environnement enrichi était associée au recrutement de cellules T et à l'activation des microglies. Chez les souris immunodéficientes, la neurogenèse hippocampique était fortement altérée et ne pouvait pas être améliorée par l'enrichissement environnemental, mais elle était restaurée et amplifiée par des cellules T reconnaissant un antigène spécifique du SNC. Les cellules T spécifiques au SNC se sont également révélées nécessaires pour l'apprentissage spatial et la mémoire, ainsi que pour l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans le gyrus denté, impliquant qu'un mécanisme commun associé à l'immunité sous-tend différents aspects de la plasticité hippocampique et du renouvellement cellulaire dans le cerveau adulte.
10790846	De nombreuses formes de plasticité comportementale et synaptique durable nécessitent la synthèse de nouvelles protéines. Par exemple, la potentialisation à long terme (LTP) qui dure plus d'une heure nécessite à la fois la transcription et la traduction. Cependant, les mécanismes de transduction du signal qui couplent les événements synaptiques à la machinerie de traduction des protéines pendant la plasticité synaptique durable ne sont pas bien compris. Une voie de signalisation stimulée par les facteurs de croissance et entraînant la traduction de certains ARNm comprend la kinase sensible à la rapamycine, la cible mammifère de la rapamycine (mTOR, également connue sous les noms de FRAP et RAFT-1). Plusieurs composants de cette voie de signalisation traductionnelle, y compris mTOR, les protéines de liaison à l'eIF4E 1 et 2, et le facteur d'initiation eucaryote 4E, sont présents dans l'hippocampe de rat, comme le montre l'analyse par Western blot, et ces protéines sont détectées dans les corps cellulaires et les dendrites des tranches d'hippocampe par des études d'immunomarquage. Dans les neurones hippocampiques en culture, ces protéines sont présentes dans les dendrites et se trouvent souvent à proximité de la protéine présynaptique, la synapsine I. Au niveau des sites synaptiques, leur distribution chevauche complètement celle d'une protéine postsynaptique, PSD-95. Ces observations suggèrent une localisation postsynaptique de ces protéines. La perturbation de la signalisation mTOR par la rapamycine entraîne une réduction de l'expression de la phase tardive de la LTP induite par une stimulation à haute fréquence ; la phase précoce de la LTP n'est pas affectée. La rapamycine bloque également la potentialisation synaptique induite par le facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans les tranches d'hippocampe. Ces résultats démontrent un rôle essentiel de la signalisation sensible à la rapamycine dans l'expression de deux formes de plasticité synaptique nécessitant la synthèse de nouvelles protéines. La localisation de cette voie de signalisation traductionnelle au niveau des sites postsynaptiques peut fournir un mécanisme contrôlant la synthèse locale des protéines au niveau des synapses potentiées.
10795340	La pancytopénie est une cause majeure de morbidité dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), mais sa cause reste floue. Les cellules ostéoblastiques normales ont été montrées comme soutenant l'hématopoïèse. Pour définir les effets de la leucémie sur les cellules ostéoblastiques, nous avons utilisé un modèle murin immunocompétent de LMA. Les souris leucémiques présentaient une inhibition des cellules ostéoblastiques, avec des niveaux sériques réduits du marqueur de formation osseuse, l'ostéocalcine. Les cellules ostéoprogénitrices et les cellules de revêtement endostéal ostéopontine(+) étaient diminuées, et l'ARNm de l'ostéocalcine dans les cellules médullaires CD45(-) était réduit. Cela a entraîné une perte sévère d'os minéralisé. Les ostéoclastes n'ont été augmentés que de manière transitoire sans augmentation significative de la résorption osseuse, et leur inhibition n'a que partiellement compensé la perte osseuse induite par la leucémie. Les données in vitro suggéraient qu'un facteur sécrété dérivé de la leucémie inhibait les cellules ostéoblastiques. Parce que la chimiokine CCL-3 a récemment été rapportée comme inhibant la fonction ostéoblastique dans le myélome, nous avons testé son expression dans notre modèle et chez des patients atteints de LMA. De manière cohérente avec son rôle potentiel nouveau dans la perte osseuse dépendante de la leucémie, l'ARNm de CCL-3 était significativement augmenté dans les cellules médullaires malignes des souris leucémiques et dans les échantillons de patients atteints de LMA. Sur la base de ces résultats, nous proposons que la mitigation thérapeutique du désaccouplement induit par la leucémie des cellules ostéoblastiques et ostéoclastiques pourrait représenter une nouvelle approche pour promouvoir une hématopoïèse normale chez les patients atteints de néoplasmes myéloïdes.
10812605	Les fibroblastes régulent la structure et la fonction des tissus sains, participent de manière transitoire à la réparation tissulaire après une inflammation aiguë, et adoptent un rôle stimulant aberrant pendant les états inflammatoires chroniques, y compris le cancer. De tels fibroblastes associés au cancer (CAFs) modulent le microenvironnement tumoral et influencent le comportement des cellules néoplasiques de manière soit promotrice, soit inhibitrice de la tumeur. Ces fonctions pléiotropiques soulignent la plasticité inhérente des fibroblastes et peuvent offrir de nouvelles pistes pour comprendre et intervenir thérapeutiquement dans les maladies malignes. Nous discutons des thèmes émergents de la biologie des CAFs dans le contexte de la tumorigenèse et de la thérapie.
10831818	OBJETIF La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central présentant une grande hétérogénéité dans plusieurs aspects, y compris les processus pathologiques. En se basant sur les cellules immunitaires infiltrantes, le dépôt de facteurs humoraux et la perte d'oligodendrocytes et/ou de protéines de myéline, quatre types de lésions ont été décrits. Le type II se caractérise par un dépôt d'anticorps et de complément en plus de l'infiltration de lymphocytes T. La SEP est considérée comme une maladie à médiation lymphocytaire T, mais jusqu'à présent, l'étude des lymphocytes T pathogènes a rencontré des défis majeurs, notamment l'accès limité aux lymphocytes T infiltrant le cerveau. Notre objectif était d'identifier, d'isoler et de caractériser les lymphocytes T clonaux expansés infiltrant le cerveau dans les lésions de type II de la SEP. MÉTHODES Nous avons utilisé le séquençage de nouvelle génération pour identifier les lymphocytes T clonaux expansés dans les lésions cérébrales autopsiques de démyélinisation de type II, puis les avons isolés sous forme de clones de lymphocytes T à partir du liquide céphalo-rachidien autologue et les avons caractérisés fonctionnellement. RÉSULTATS Nous avons identifié des lymphocytes T CD8(+) mais aussi CD4(+) clonaux expansés dans les lésions de démyélinisation de type II et avons pour la première fois réussi à les isoler sous forme de clones de lymphocytes T vivants. La caractérisation fonctionnelle montre que les lymphocytes T libérant des cytokines Th2 et capables d'aider les lymphocytes B dominent l'infiltrat lymphocytaire dans les lésions cérébrales de type II. INTERPRÉTATION Nos données fournissent la première preuve fonctionnelle d'un rôle potentiel des cellules Th2/Tc2 dans la SEP de type II, soutenant l'existence de ce phénotype pathogène et remettant en question le rôle protecteur généralement attribué aux cellules Th2. Nos observations sont importantes à prendre en compte pour les futurs traitements des patients atteints de SEP de type II.
1084345	L'autophagie médiée par des chaperons (CMA), un mécanisme sélectif de dégradation des protéines cytosoliques dans les lysosomes, contribue à l'élimination des protéines altérées dans le cadre des systèmes de contrôle de qualité cellulaire. Nous avons précédemment découvert que l'activité de la CMA diminue chez les organismes âgés et avons proposé que cet échec de la clairance cellulaire pourrait contribuer à l'accumulation de protéines altérées, à l'homéostasie cellulaire anormale et, en fin de compte, à la perte de fonction caractéristique des organismes âgés. Pour déterminer si ces aspects négatifs du vieillissement peuvent être prévenus en maintenant une activité autophagique efficace jusqu'à un âge avancé, nous avons corrigé le défaut de CMA chez des rongeurs âgés dans cette étude. Nous avons généré un modèle de souris double transgénique dans lequel la quantité du récepteur lysosomal de la CMA, dont il a été montré qu'elle diminue avec l'âge, peut être modulée. Nous avons analysé dans ce modèle les conséquences de la prévention de la diminution de l'abondance du récepteur chez les rongeurs âgés au niveau cellulaire et organique. Nous démontrons ici que l'activité de la CMA est maintenue jusqu'à un âge avancé si la diminution de l'abondance du récepteur est empêchée et que la préservation de l'activité autophagique est associée à une accumulation intracellulaire plus faible de protéines endommagées, à une meilleure capacité à gérer les dommages protéiques et à une amélioration de la fonction organique.
10846815	Le cortex d'actine facilite et entrave simultanément l'exocytose des granules sécrétoires. La manière dont les cellules concilient ces deux rôles opposés n'était pas bien comprise. Nous montrons ici que l'activation par un antigène des mastocytes induit des oscillations des niveaux de Ca(2+) et de PtdIns(4,5)P(2) lipidiques, qui à leur tour entraînent un recrutement cyclique de N-WASP et des oscillations des niveaux d'actine corticale. L'analyse expérimentale et computationnelle suggère que la fusion des vésicules est corrélée avec les oscillations observées des niveaux d'actine et de Ca(2+). Un cycle de sécrétion des vésicules commence par la capture des vésicules par l'actine lorsque les niveaux de F-actine corticale sont élevés, suivie du passage des vésicules à travers le cortex lorsque les niveaux de F-actine sont bas, et de la fusion des vésicules avec la membrane plasmique lorsque les niveaux de Ca(2+) augmentent ensuite. Ainsi, les cellules utilisent des niveaux oscillants de Ca(2+), de PtdIns(4,5)P(2) et de F-actine corticale pour augmenter l'efficacité de la sécrétion, expliquant comment le cortex d'actine peut fonctionner à la fois comme un transporteur et une barrière pour la sécrétion des vésicules.
10944947	Grâce au séquençage à haut débit, nous avons mis au point une technique pour déterminer les sites d'insertion de presque tous les membres de la famille des rétrotransposons L1 spécifiques à l'homme dans n'importe quel génome humain. En utilisant des nucléotides diagnostiques, nous avons pu localiser les environ 800 copies de L1Hs correspondant spécifiquement aux sous-familles L1Hs pré-Ta, Ta-0 et Ta-1, avec plus de 90 % des lectures séquencées correspondant à des éléments spécifiques à l'homme. Nous avons constaté que deux génomes individuels quelconques diffèrent en moyenne en 285 sites en ce qui concerne la présence ou l'absence d'insertion de L1. Au total, nous avons analysé 25 individus, dont 15 sans lien de parenté, à 1139 sites, incluant 772 sites partagés avec le génome de référence et 367 insertions de L1 non référencées. Nous démontrons que les profils de L1Hs reflètent l'ancêtre génétique, et déterminons la distribution chromosomique de ces éléments. À partir de ces données, nous estimons que le taux de rétrotransposition de L1 chez les humains se situe entre 1/95 et 1/270 naissances, et que le nombre d'éléments L1 dimorphiques dans la population humaine avec des fréquences génétiques supérieures à 0,05 se situe entre 3000 et 10 000.
10958594	L'objectif de cette étude était de déterminer les tendances en matière d'incidence, de traitement et de survie des patients atteints de cancer colorectal (CCR) avec des métastases synchrones (Stade IV) aux Pays-Bas. Cette étude nationale basée sur la population a inclus 160 278 patients diagnostiqués avec un CCR entre 1996 et 2011. Nous avons évalué les changements dans la distribution des stades, la localisation des métastases synchrones et le traitement sur quatre périodes consécutives, en utilisant des tests de Chi-carré pour les tendances. La médiane de survie en mois a été déterminée à l'aide de l'analyse de Kaplan-Meier. La proportion de patients atteints de CCR de Stade IV (n = 33 421) a augmenté de 19 % (1996–1999) à 23 % (2008–2011, p < 0,001). Cette augmentation est principalement due à une hausse significative de l'incidence des métastases pulmonaires (1,7–5,0 % de tous les patients atteints de CCR). Au cours de la période d'étude, la résection de la tumeur primaire a été moins fréquente chez les patients de Stade IV (65–46 %) et l'utilisation de traitements systémiques a augmenté (29–60 %). On a également constaté une augmentation des métastasectomies chez les patients avec un seul site métastatique, en particulier chez ceux atteints de métastases hépatiques uniques (5–18 %, p < 0,001). La médiane de survie de tous les patients atteints de CCR de Stade IV a augmenté de 7 à 12 mois. Cette amélioration de la survie était particulièrement notable chez les patients avec des métastases confinées au foie ou aux poumons (9–16 et 12–24 mois respectivement, tous deux p < 0,001). Au cours des deux dernières décennies, plus de métastases pulmonaires ont été détectées et une proportion croissante de patients atteints de CCR de Stade IV a été traitée par thérapie systémique et/ou métastasectomie. La survie des patients s'est significativement améliorée. Cependant, le pronostic des patients de Stade IV devient de plus en plus diversifié.
10982689	Bien que les humains aient été exposés à des nanoparticules en suspension dans l'air (NSP; < 100 nm) tout au long de leur évolution, cette exposition a augmenté de manière spectaculaire au cours du dernier siècle en raison des sources anthropiques. Le domaine en rapide développement de la nanotechnologie est susceptible de devenir une autre source d'exposition par inhalation, ingestion, absorption cutanée et injection de nanomatériaux fabriqués. Des informations sur la sécurité et les risques potentiels sont urgemment nécessaires. Les résultats des anciennes études biokinétiques sur les NSP et les études épidémiologiques et toxicologiques plus récentes sur les particules ultrafines en suspension dans l'air peuvent être considérés comme la base du domaine en expansion de la nanotoxicologie, qui peut être définie comme l'évaluation de la sécurité des nanostructures et nanodispositifs fabriqués. Collectivement, certains concepts émergents de la nanotoxicologie peuvent être identifiés à partir des résultats de ces études. Lorsqu'elles sont inhalées, des tailles spécifiques de NSP sont efficacement déposées par des mécanismes de diffusion dans toutes les régions du tractus respiratoire. La petite taille facilite la pénétration dans les cellules et la transcytose à travers les cellules épithéliales et endothéliales dans la circulation sanguine et lymphatique pour atteindre des sites cibles potentiellement sensibles tels que la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la rate et le cœur. L'accès au système nerveux central et aux ganglions via la translocation le long des axones et des dendrites des neurones a également été observé. Les NSP pénétrant la peau se distribuent via l'absorption dans les canaux lymphatiques. L'endocytose et la biokinétique dépendent largement de la chimie de surface des NSP (revêtement) et des modifications de surface in vivo. La plus grande surface par masse par rapport aux particules de plus grande taille de la même chimie rend les NSP plus biologiquement actives. Cette activité inclut un potentiel d'activité inflammatoire et pro-oxydante, mais aussi antioxydante, ce qui peut expliquer les premières découvertes montrant des résultats mitigés en termes de toxicité des NSP pour les espèces pertinentes sur le plan environnemental. Les preuves de distribution mitochondriale et de réponse au stress oxydatif après endocytose des NSP indiquent la nécessité de recherches fondamentales sur leurs interactions avec les structures subcellulaires. D'autres considérations pour évaluer la sécurité des NSP fabriqués incluent le choix soigneux de doses/concentrations appropriées et pertinentes, la probabilité d'effets accrus chez un organisme compromis, ainsi que les avantages des effets potentiellement souhaitables. Une approche interdisciplinaire (par exemple, toxicologie, science des matériaux, médecine, biologie moléculaire et bioinformatique, pour n'en citer que quelques-unes) est indispensable pour la recherche en nanotoxicologie afin d'arriver à une évaluation des risques appropriée.
10984005	CONTEXTE Plus de 1,5 million d'adultes aux États-Unis utilisent des stimulants et d'autres médicaments prescrits pour traiter le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Ces médicaments peuvent augmenter la fréquence cardiaque et la pression artérielle, soulevant des préoccupations quant à leur sécurité cardiovasculaire. OBJECTIF Examiner si l'utilisation actuelle de médicaments principalement prescrits pour traiter le TDAH est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires graves chez les jeunes et les adultes d'âge moyen. CONCEPTION, CADRE ET PARTICIPANTS Étude de cohorte rétrospective basée sur la population utilisant des dossiers de soins de santé électroniques provenant de 4 sites d'étude (OptumInsight Epidemiology, Medicaid du Tennessee, Kaiser Permanente Californie, et le réseau de recherche HMO), commençant en 1986 sur un site et se terminant en 2005 sur tous les sites, avec une évaluation supplémentaire des covariables utilisant les données de l'enquête de 2007. Les participants étaient des adultes âgés de 25 à 64 ans ayant reçu des ordonnances pour du méthylphénidate, de l'amphétamine ou de l'atomoxétine à l'inclusion. Chaque utilisateur de médicament (n = 150 359) a été apparié à 2 non-utilisateurs sur le site d'étude, l'année de naissance, le sexe et l'année calendaire (443 198 utilisateurs et non-utilisateurs au total). PRINCIPALES MESURES DE RÉSULTAT Événements cardiovasculaires graves, y compris l'infarctus du myocarde (IM), la mort subite cardiaque (MSC) ou l'accident vasculaire cérébral (AVC), avec comparaison entre les utilisateurs actuels ou nouveaux et les utilisateurs éloignés pour tenir compte du biais potentiel de l'utilisateur en bonne santé. RÉSULTATS Pendant 806 182 années-personnes de suivi (médiane, 1,3 ans par personne), 1 357 cas d'IM, 296 cas de MSC et 575 cas d'AVC se sont produits. Il y avait 107 322 années-personnes d'utilisation actuelle (médiane, 0,33 an), avec une incidence brute pour 1 000 années-personnes de 1,34 (IC à 95 %, 1,14-1,57) pour l'IM, 0,30 (IC à 95 %, 0,20-0,42) pour la MSC et 0,56 (IC à 95 %, 0,43-0,72) pour l'AVC. Le rapport de taux ajusté multivariable (RR) des événements cardiovasculaires graves pour l'utilisation actuelle par rapport à la non-utilisation des médicaments contre le TDAH était de 0,83 (IC à 95 %, 0,72-0,96). Parmi les nouveaux utilisateurs de médicaments contre le TDAH, le RR ajusté était de 0,77 (IC à 95 %, 0,63-0,94). Le RR ajusté pour l'utilisation actuelle par rapport à l'utilisation éloignée était de 1,03 (IC à 95 %, 0,86-1,24) ; pour la nouvelle utilisation par rapport à l'utilisation éloignée, le RR ajusté était de 1,02 (IC à 95 %, 0,82-1,28) ; la limite supérieure de 1,28 correspond à un événement supplémentaire de 0,19 pour 1 000 années-personnes pour les âges de 25-44 ans et de 0,77 événements pour 1 000 années-personnes pour les âges de 45-64 ans. CONCLUSIONS Parmi les jeunes et les adultes d'âge moyen, l'utilisation actuelle ou nouvelle de médicaments contre le TDAH, par rapport à la non-utilisation ou à l'utilisation éloignée, n'était pas associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires graves. Les associations protectrices apparentes représentent probablement un biais de l'utilisateur en bonne santé.
10991183	Comment les cellules individuelles répondent aux forces mécaniques est d'un intérêt considérable pour les biologistes, car la force influence de nombreux aspects du comportement cellulaire. L'application de force sur les intégrines déclenche des réarrangements du cytosquelette et la croissance du complexe d'adhésion associé, entraînant une augmentation de la rigidité cellulaire, également connue sous le nom de renforcement. Bien que RhoA ait été montré comme jouant un rôle pendant le renforcement, les mécanismes moléculaires qui régulent son activité restent inconnus. En combinant des approches biochimiques et biophysiques, nous avons identifié deux facteurs d'échange de nucléotides guanines (GEFs), LARG et GEF-H1, comme des molécules clés qui régulent l'adaptation cellulaire à la force. Nous montrons que la stimulation des intégrines par une force de tension active ces deux GEFs et leur recrutement vers les complexes d'adhésion. De manière surprenante, l'activation de LARG et de GEF-H1 implique des voies de signalisation distinctes. Nos résultats révèlent que LARG est activé par la tyrosine kinase de la famille Src, Fyn, tandis que l'activité catalytique de GEF-H1 est renforcée par ERK en aval d'une cascade de signalisation qui inclut FAK et Ras.
10993232	Les observations récentes suggèrent que les antibiotiques classiques tuent les bactéries en stimulant la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). Si cela est vrai, cette notion pourrait guider de nouvelles stratégies pour améliorer l'efficacité des antibiotiques. Dans cette étude, cette hypothèse a été directement testée. Contrairement à ce qui était attendu, le traitement antibiotique n'a pas accéléré la formation de peroxyde d'hydrogène chez Escherichia coli et n'a pas augmenté la concentration de fer libre intracellulaire, un réactif essentiel pour la production de dommages létaux. La létalité persistait en l'absence d'oxygène, et les mutants de réparation de l'ADN n'étaient pas hypersensibles, remettant en question l'idée que la toxicité provenait de lésions oxydatives de l'ADN. Nous concluons que ces expositions aux antibiotiques n'ont pas produit d'ERO et que la létalité résulte plus probablement de l'inhibition directe de l'assemblage de la paroi cellulaire, de la synthèse des protéines et de la réplication de l'ADN.
11020556	Les cellules dendritiques cutanées (DC) sont considérées comme des initiateurs clés de l'immunité locale des lymphocytes T. Nous démontrons ici que, après une infection cutanée par le virus de l'herpès simplex (HSV), l'activation des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) nécessite une présentation restreinte par les complexes de classe I du CMH par des cellules dendritiques CD8(+) non migratoires plutôt que par des cellules dendritiques dérivées de la peau. En dépit de l'absence de présentation directe par les cellules dendritiques migratoires, bloquer leur sortie de la peau infectée a considérablement inhibé la présentation restreinte par les complexes de classe I et les réponses CTL spécifiques au HSV. Ces résultats soutiennent l'argument en faveur d'un transport initial de l'antigène par les cellules dendritiques migratoires, suivi de son transfert aux cellules dendritiques résidentes lymphoïdes pour la présentation et la priming des CTL. Étant donné que des réponses CTL relativement robustes ont été observées avec un petit nombre de cellules dendritiques émigrantes de la peau, nous proposons que ce transfert d'antigène inter-DC fonctionne pour amplifier la présentation à travers un réseau plus large de cellules dendritiques résidentes lymphoïdes pour une activation efficace des lymphocytes T.
11020675	Les mégacaryocytes subissent un programme de différenciation unique, devenant polyploïdes par des cycles répétés de synthèse d'ADN sans division cellulaire concomitante. Cependant, le mécanisme sous-jacent à cette polyploïdisation reste totalement inconnu. Il a été postulé que la polyploïdisation est due à un saut de la mitose après chaque cycle de réplication de l'ADN. Nous avons mené des études immunohistochimiques sur les mégacaryocytes de la moelle osseuse de souris pendant la polyploïdisation induite par la thrombopoïétine et avons constaté que, durant ce processus, les mégacaryocytes entrent bien en mitose et progressent à travers la prophase, la prométaphase, la métaphase et jusqu'à l'anaphase A, mais pas jusqu'à l'anaphase B, la télophase ou la cytokinèse. Il a été clairement observé que plusieurs pôles de fuseau se formaient lorsque les mégacaryocytes polyploïdes entraient en mitose ; la membrane nucléaire se désintégrait pendant la prophase ; les chromatides sœurs s'alignaient sur une plaque multifacette, et les centrosomes étaient symétriquement situés de chaque côté de chaque face de la plaque en métaphase ; et un ensemble de chromatides sœurs se déplaçait vers les centrosomes multiples pendant l'anaphase A. Nous avons également noté que la paire de pôles de fuseau en anaphase étaient situés à proximité l'un de l'autre, probablement en raison de l'absence de mouvement vers l'extérieur des pôles de fuseau pendant l'anaphase B. Ainsi, l'enveloppe nucléaire en cours de réassemblage peut englober toutes les chromatides sœurs dans un seul noyau à l'anaphase, puis sauter la télophase et la cytokinèse. Ces observations indiquent clairement que la polyploïdisation des mégacaryocytes n'est pas simplement due à un saut de la mitose, et que les mégacaryocytes doivent avoir un mécanisme de régulation unique en anaphase, par exemple, des facteurs régulant l'anaphase tels que les protéines motrices des microtubules pourraient être impliqués dans ce processus de polyploïdisation.
1103795	La classification des modes d'action des antibiotiques repose sur l'interaction médicament-cible et sur le fait que l'inhibition résultante des fonctions cellulaires soit létale pour les bactéries. Nous démontrons ici que les trois principales classes d'antibiotiques bactéricides, indépendamment de l'interaction médicament-cible, stimulent la production de radicaux hydroxyles hautement délétères chez les bactéries à Gram négatif et à Gram positif, contribuant ainsi à la mort cellulaire. En revanche, nous montrons que les médicaments bactériostatiques ne produisent pas de radicaux hydroxyles. Nous démontrons également que le mécanisme de formation des radicaux hydroxyles induit par les antibiotiques bactéricides est le résultat final d'une voie de mort cellulaire par dommage oxydatif impliquant le cycle des acides tricarboxyliques, une déplétion transitoire de NADH, la déstabilisation des clusters fer-soufre et la stimulation de la réaction de Fenton. Nos résultats suggèrent que les trois principales classes d'antibiotiques bactéricides peuvent être potentialisées en ciblant les systèmes bactériens qui réparent les dommages causés par les radicaux hydroxyles, y compris les protéines impliquées dans le déclenchement de la réponse aux dommages de l'ADN, par exemple, RecA.
11041152	Les moteurs moléculaires jouent des rôles cruciaux dans la formation des fuseaux mitotiques, soit en contrôlant la stabilité des microtubules individuels, soit en les réticulant et en les faisant glisser. Les moteurs de la famille des kinésines-8 sont surtout connus pour leurs rôles régulateurs dans le contrôle de la dynamique des microtubules. Ils possèdent des activités de déstabilisation des microtubules et limitent la longueur du fuseau dans une grande variété de types cellulaires et d'organismes. Ici, nous rapportons une activité de glissement antiparallèle des microtubules du moteur de la levure de boulanger, Kip3. L'importance in vivo de cette activité de glissement a été établie par l'identification de mutants complémentaires de Kip3 qui séparent l'activité de glissement et l'activité de déstabilisation des microtubules. En association avec Cin8, un membre de la famille des kinésines-5, l'activité de glissement de Kip3 favorise l'assemblage du fuseau bipolaire et le maintien de la stabilité du génome. Nous proposons un modèle de glissement-désassemblage où les activités de glissement et de déstabilisation de Kip3 s'équilibrent pendant la pré-anaphase. Cela facilite l'assemblage normal du fuseau. Cependant, l'activité de déstabilisation de Kip3 domine en anaphase tardive, inhibant l'allongement du fuseau et favorisant finalement son désassemblage.
11043831	Les phosphoinositide 3-kinases (PI3-K) constituent une classe émergente importante de cibles thérapeutiques, mais les rôles spécifiques des isoformes de PI3-K restent mal définis. Nous décrivons ici une approche pour interroger pharmacologiquement la famille des PI3-K. Un panel chimiquement diversifié d'inhibiteurs de PI3-K a été synthétisé, et leur sélectivité envers les cibles a été évaluée biochimiquement, révélant des homologies cryptiques entre les cibles et les chimiotypes. Les structures cristallines de trois inhibiteurs liés à p110gamma identifient une région conformationnellement mobile qui est spécifiquement exploitée par les composés sélectifs. Cet ensemble chimique a ensuite été utilisé pour définir les isoformes de PI3-K nécessaires à la signalisation de l'insuline. Nous constatons que p110alpha est la principale PI3-K réactive à l'insuline dans les cellules cultivées, tandis que p110beta est dispensable mais fixe un seuil phénotypique pour l'activité de p110alpha. Les composés ciblant p110alpha bloquent les effets aigus du traitement à l'insuline in vivo, tandis qu'un inhibiteur de p110beta n'a aucun effet. Ces résultats illustrent la validation systématique des cibles en utilisant une matrice d'inhibiteurs couvrant une famille de protéines.
11048759	La protéine EBNA1 du virus d'Epstein-Barr (EBV) se lie et active la réplication de l'ADN à partir de l'origine de réplication latente de l'EBV, oriP, par une interaction directe avec les deux sous-éléments non contigus de oriP. Les molécules d'EBNA1 liées aux sous-éléments de oriP interagissent efficacement entre elles par un mécanisme de boucle d'ADN. Nous avons précédemment cartographié une région de l'EBNA1 (désignée région de boucle) qui est nécessaire pour médiatiser l'interaction des molécules d'EBNA1 liées aux sous-éléments de oriP. Nous démontrons maintenant que deux fragments de cette région de l'EBNA1, qui consistent principalement en une répétition de huit acides aminés, peuvent médiatiser des interactions homotypiques lorsqu'ils sont transférés à une autre protéine de liaison à l'ADN. Les interactions protéiques médiées par la région de boucle de l'EBNA1 semblent dépendre de la liaison à l'ADN, puisque ces interactions n'ont été détectées qu'entre les formes liées à l'ADN des protéines.
11071351	Le Comité de coordination du Programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle a publié sa première déclaration sur la prévention primaire de l'hypertension en 1993. Cet article met à jour le rapport de 1993 en utilisant de nouvelles preuves et des données supplémentaires issues de la littérature scientifique. Les recommandations actuelles pour la prévention primaire de l'hypertension impliquent une approche populationnelle et une stratégie ciblée intensive axée sur les individus à haut risque d'hypertension. Ces deux stratégies sont complémentaires et mettent l'accent sur six approches dont l'efficacité pour la prévention de l'hypertension est prouvée : pratiquer une activité physique modérée ; maintenir un poids corporel normal ; limiter la consommation d'alcool ; réduire l'apport en sodium ; maintenir un apport adéquat en potassium ; et adopter une alimentation riche en fruits, légumes, produits laitiers faibles en gras, et pauvre en graisses saturées et totales. L'application de ces approches à la population générale, dans le cadre de la santé publique et de la pratique clinique, peut aider à prévenir l'augmentation de la pression artérielle et à réduire les niveaux de pression artérielle élevés chez les personnes ayant une pression artérielle normale élevée ou une hypertension.
11083121	Le contrôle de la croissance cellulaire et de la polarité dépend d'un cytosquelette d'actine dynamique capable de se réorganiser en réponse à des stimuli développementaux et environnementaux. Chez les animaux et les champignons, les formines ne sont qu'une des quatre grandes classes de protéines contenant de la poly-L-proline (PLP) qui font partie de la cascade de transduction du signal menant à la réorganisation du cytosquelette d'actine. L'analyse de la séquence génomique d'Arabidopsis indique que, contrairement aux animaux et aux champignons, les formines sont la seule classe de protéines PLP conservées liant la profiline chez les plantes. De plus, les formines végétales présentent des différences structurelles significatives par rapport à leurs homologues animaux et fongiques, ce qui suggère que les formines végétales sont soumises à des mécanismes de contrôle novateurs ou jouent des rôles uniques chez les plantes.
11109043	CONTEXTE : Comparaison des résultats cliniques et de l'efficacité coût-bénéfice de l'utilisation de l'inhibiteur d'aromatase, le létrozole, en association avec la FSH et de la FSH seule pour la stimulation ovarienne contrôlée (SOC) chez les patientes subissant une insémination intra-utérine (IIU) pour diverses indications. MÉTHODES : Quatre cent trente-deux patientes consécutives ayant subi 872 cycles d'IIU ont été incluses. La population étudiée était composée de deux groupes. Le groupe I comprenait 308 patientes ayant subi 589 cycles d'IIU avec du létrozole et de la FSH pour les indications suivantes : anovulation (143 cycles), infertilité masculine (147 cycles), infertilité inexpliquée (250 cycles), endométriose (18 cycles) et indications combinées (31 cycles). Le groupe II comprenait 124 patientes ayant subi 283 cycles d'IIU ayant reçu uniquement de la FSH pour les indications suivantes : infertilité d'origine ovarienne (82 cycles), infertilité masculine (66 cycles), infertilité inexpliquée (114 cycles), endométriose (13 cycles) et autres indications (8 cycles). Les principaux critères d'évaluation incluaient le nombre de follicules matures >16 mm de diamètre, la dose de FSH utilisée par cycle, le taux de grossesse clinique et le rapport coût-efficacité par grossesse. RÉSULTATS : La dose de FSH nécessaire pour la stimulation ovarienne était significativement plus faible lorsque le létrozole était utilisé (P < 0,0001). Bien qu'un nombre significativement plus élevé de follicules >16 mm et une épaisseur de l'endomètre au jour de l'administration de hCG (P < 0,0001) aient été observés dans le groupe II, le taux de grossesse par cycle commencé (14,4 % contre 15,9 %) et par cycle complété (15,77 % contre 18,07 %) était le même dans le groupe I et le groupe II, respectivement. Le taux d'annulation des IIU était significativement plus faible avec le traitement au létrozole (P = 0,05 %). Le coût par cycle était significativement plus bas dans le groupe I par rapport au groupe II (468,93 dollars canadiens +/- 418,18 contre 1067,28 +/- 921,43 ; P < 0,0001). Le rapport coût-efficacité était de 3249,42 dollars dans le groupe létrozole et de 6712,00 dollars dans le groupe FSH seule. CONCLUSION : Une combinaison de létrozole et de FSH pourrait être un protocole efficace de stimulation ovarienne dans les cycles d'IIU. Un tel protocole pourrait être plus rentable que la FSH seule en raison de la différence de dose de FSH et de coût. Un essai contrôlé randomisé est nécessaire pour confirmer davantage cette découverte.
11117679	Les facteurs épidémiologiques divers sont associés à la prévalence du carcinome hépatocellulaire (CHC) dans différentes populations. Cependant, le paysage mondial des modifications génétiques dans les génomes du CHC sous-jacentes aux différents contextes épidémiologiques et ancestraux reste encore inexploré. Ici, une collection de données provenant de 503 génomes de cancer du foie de différentes populations a révélé 30 gènes candidats conducteurs et 11 modules de voies centrales. De plus, une collaboration entre deux grands projets de génomique du cancer a analysé comparativement les signatures de substitution trans-ancestrales dans 608 cas de cancer du foie et a identifié des signatures mutationnelles uniques qui contribuent principalement aux cas asiatiques. Ce travail élucide des processus mutationnels associés à l'ancestralité, jusqu'alors inexplorés, dans le développement du CHC. Une combinaison de mutations hotspot du promoteur TERT, d'amplification focale de TERT et d'intégration du génome viral se produit dans plus de 68 % des cas, impliquant TERT comme un nœud central et indépendant de l'ancestralité dans l'hépatocarcinogenèse. Les altérations nouvellement identifiées dans les gènes codant pour des enzymes métaboliques, des remodelleurs de la chromatine et une proportion élevée d'activations de la voie mTOR offrent des opportunités thérapeutiques et diagnostiques potentielles.
11172205	Un tumeur solide est un organe composé de cellules cancéreuses et de cellules hôtes intégrées dans une matrice extracellulaire et nourries par des vaisseaux sanguins. Une condition préalable à la compréhension de la pathophysiologie tumorale est la capacité à distinguer et à surveiller chaque composant dans des études dynamiques. Les fluorophores standards entravent l'imagerie intravitale simultanée de ces composants. Ici, nous avons utilisé des techniques de microscopie multiphotonique et des souris transgéniques exprimant la protéine fluorescente verte, et les avons combinées avec l'utilisation de préparations de points quantiques. Nous démontrons que ces nanocristaux semi-conducteurs fluorescents peuvent être personnalisés pour imager et différencier simultanément les vaisseaux tumoraux des cellules périvasculaires et de la matrice. De plus, nous les avons utilisés pour mesurer la capacité des particules de différentes tailles à accéder à la tumeur. Enfin, nous avons suivi avec succès le recrutement de cellules précurseurs dérivées de la moelle osseuse, marquées par des points quantiques, vers la vascularisation tumorale. Ces exemples montrent la polyvalence des points quantiques pour l'étude de la pathophysiologie tumorale et l'ouverture de nouvelles voies thérapeutiques.
11181416	L'arginase hydrolyse l'arginine pour produire de l'ornithine et de l'urée, ce qui lui permet de réguler la synthèse de l'oxyde nitrique (NO) et des polyamines. Nous avons testé si l'expression de l'isoforme cytosolique de l'arginase (arginase I) était limitante pour la production de NO ou de polyamines par les cellules macrophages RAW 264.7 activées. Les cellules RAW 264.7, transfectées de manière stable pour surexprimer l'arginase I ou la bêta-galactosidase, ont été traitées avec de l'interféron-gamma pour induire la synthèse de la NO synthase de type 2, ou avec du lipopolysaccharide ou du 8-bromo-cAMP (8-BrcAMP) pour induire l'ornithine décarboxylase. La surexpression de l'arginase I n'a eu aucun effet sur la synthèse de NO. En revanche, les cellules surexprimant l'arginase I ont produit deux fois plus de putrescine après activation que les cellules exprimant la bêta-galactosidase. Les cellules surexprimant l'arginase I ont également produit plus de spermidine après traitement avec du 8-BrcAMP que les cellules exprimant la bêta-galactosidase. Ainsi, les niveaux endogènes d'arginase I sont limitants pour la synthèse des polyamines, mais pas pour celle du NO, par les cellules macrophages activées. Cette étude démontre également qu'il est possible de modifier suffisamment les niveaux d'arginase I pour affecter la synthèse des polyamines sans influencer la synthèse induite de NO.
11195653	L'interface immunologique (IS) est une jonction entre la cellule T et la cellule présentatrice d'antigène et est composée de clusters d'activation supramoléculaires (SMACs). Aucune étude n'a été publiée sur la dynamique de l'IS des cellules T naïves. Ici, nous découvrons que la formation de l'IS lors de la reconnaissance de l'antigène comprend des cycles de formation stable de l'IS et de migration autonome des cellules T naïves. La phase de migration est pilotée par PKCtheta, qui est localisée dans le SMAC périphérique (pSMAC) dépendant de la F-actine. Les cellules T PKCtheta(-/-) forment des IS hyperstables in vitro et in vivo et, comme les cellules WT, présentent des oscillations rapides dans le SMAC distal, mais elles montrent des oscillations lentes réduites dans l'intégrité du pSMAC. La reformation de l'IS est pilotée par la protéine du syndrome de Wiscott-Aldrich (WASp). Les cellules T WASp(-/-) présentent une formation normale de l'IS mais sont incapables de reformer l'IS après migration, sauf si PKCtheta est inhibée. Ainsi, les effets opposés de PKCtheta et WASp contrôlent la stabilité de l'IS par la rupture et la reformation de la symétrie du pSMAC.
11200685	La nucléation des microtubules est une étape essentielle dans la formation du cytosquelette de microtubules. Nous avons récemment montré que les androgènes et Src favorisent la nucléation des microtubules et l'accumulation de γ-tubuline au centrosome. Ici, nous explorons les mécanismes par lesquels les androgènes et Src régulent ces processus et nous nous demandons si les intégrines jouent un rôle. Nous perturbons la fonction des intégrines par une substitution tyrosine-en-alanine dans le motif NPIY proximal à la membrane de la queue de l'intégrine β1 et montrons que ce mutant réduit considérablement la nucléation des microtubules et l'accumulation de γ-tubuline au centrosome. Étant donné que la stimulation par les androgènes favorise l'interaction du récepteur des androgènes avec Src, entraînant une signalisation PI3K/AKT et MEK/ERK, nous avons examiné si ces voies sont inhibées par l'intégrine mutante et si elles régulent la nucléation des microtubules. Nos résultats indiquent que la formation du complexe récepteur des androgènes-Src et l'activation des voies en aval sont significativement supprimées lorsque les cellules adhèrent par l'intégrine mutante. Des études avec des inhibiteurs montrent que la nucléation des microtubules nécessite la signalisation MEK/ERK, mais pas la signalisation PI3K/AKT. De manière importante, l'expression de RAF-1 activé est suffisante pour restaurer la nucléation des microtubules inhibée par l'intégrine mutante en favorisant l'accumulation centrosomale de γ-tubuline. Nos données définissent un nouveau paradigme de signalisation des intégrines, où les intégrines régulent la nucléation des microtubules en favorisant la formation de complexes de signalisation récepteur des androgènes-Src pour activer la voie de signalisation MEK/ERK.
11201004	On sait peu de choses sur les associations longitudinales entre la consommation de sucres ajoutés (sources solides et liquides) et l'homéostasie glucose-insuline chez les jeunes. Des enfants caucasiens (8-10 ans) ayant au moins un parent biologique obèse ont été recrutés dans la cohorte QUébec Adipose and Lifestyle InvesTigation in Youth (QUALITY) (n = 630) et suivis deux ans plus tard (n = 564). Les sucres ajoutés ont été évalués par trois rappels alimentaires de 24 heures à la base. Les changements sur deux ans ont été examinés dans des modèles de régression linéaire multivariée, en ajustant pour le niveau de base, l'âge, le sexe, le stade de Tanner, l'apport énergétique, la masse grasse (absorptiométrie à double énergie), et l'activité physique (accéléromètre sur 7 jours). La consommation de sucres ajoutés, qu'ils proviennent de sources liquides ou solides, n'était pas liée aux changements des mesures d'adiposité (masse grasse, indice de masse corporelle ou tour de taille). Cependant, une consommation plus élevée (10 g/j) de sucres ajoutés provenant de sources liquides était associée à une glycémie à jeun plus élevée de 0,04 mmol/L, une insulinémie à jeun plus élevée de 2,3 pmol/L, une augmentation de 0,1 unité de l'indice de résistance à l'insuline selon le modèle d'homéostasie (HOMA-IR), et une diminution de 0,4 unité de l'indice de sensibilité à l'insuline de Matsuda (Matsuda-ISI) chez tous les participants (P < 0,01). Aucune association n'a été observée avec la consommation de sucres ajoutés provenant de sources solides. Les enfants en surpoids/obèses au début de l'étude ont présenté des augmentations plus importantes des indicateurs d'adiposité, de l'insulinémie à jeun et du HOMA-IR, ainsi qu'une diminution du Matsuda-ISI au cours de ces deux années par rapport aux enfants de poids normal. La consommation de sucres ajoutés provenant de sources liquides ou solides n'était pas associée aux changements d'adiposité, mais les sucres ajoutés liquides étaient un facteur de risque pour le développement d'une altération de l'homéostasie glucidique et de la résistance à l'insuline sur deux ans chez les jeunes à risque d'obésité.
1122198	Les cellules spumeuses dérivées des macrophages expriment abondamment l'apolipoprotéine E (apoE) dans les lésions athérosclérotiques. Pour examiner le rôle physiologique de la sécrétion d'apoE par les macrophages dans l'athérogénèse, une transplantation de moelle osseuse a été utilisée pour reconstituer des souris C57BL/6 avec des macrophages soit nuls, soit de type sauvage pour le gène apoE. Après 13 semaines sous un régime athérogène, les souris C57BL/6 reconstituées avec de la moelle osseuse apoE nulle ont développé 10 fois plus d'athérosclérose que les témoins, en l'absence de différences significatives dans les niveaux de cholestérol sérique ou les profils de lipoprotéines. L'expression d'apoE était absente dans les cellules spumeuses dérivées des macrophages des souris C57BL/6 reconstituées avec de la moelle osseuse apoE nulle. Ainsi, l'absence d'expression d'apoE par les macrophages favorise la formation de cellules spumeuses. Ces données soutiennent un rôle protecteur de l'expression d'apoE par les macrophages dans les premières étapes de l'athérogénèse.
11230569	Des changements substantiels sont nécessaires pour adopter une approche plus ciblée et stratégique en matière d'investissement dans la lutte contre l'épidémie de VIH/sida, afin d'obtenir des bénéfices à long terme. Jusqu'à présent, la demande de ressources a été basée sur une approche de type marchandise, encourageant la mise à l'échelle de nombreuses stratégies en parallèle, indépendamment de leurs effets relatifs. Nous proposons un cadre d'investissement stratégique visant à améliorer la gestion des réponses nationales et internationales au VIH/sida par rapport au système actuel. Notre cadre intègre des gains d'efficacité majeurs grâce à la mobilisation communautaire, aux synergies entre les éléments des programmes et aux avantages de l'extension de la thérapie antirétrovirale pour la prévention de la transmission du VIH. Il propose trois catégories d'investissement, comprenant six activités programmatiques de base, des interventions créant un environnement favorable pour atteindre une efficacité maximale, et des efforts programmatiques dans d'autres secteurs de la santé et du développement liés au VIH/sida. Le coût annuel pour atteindre l'accès universel à la prévention, au traitement, aux soins et au soutien contre le VIH d'ici 2015 est estimé à au moins 22 milliards de dollars américains. La mise en œuvre du nouveau cadre d'investissement permettrait d'éviter 12,2 millions de nouvelles infections par le VIH et 7,4 millions de décès dus au sida entre 2011 et 2020 par rapport à la poursuite des approches actuelles, et entraînerait un gain de 29,4 millions d'années de vie. Le cadre est rentable à 1060 dollars par année de vie gagnée, et l'investissement supplémentaire proposé serait largement compensé par les économies réalisées sur les coûts de traitement seuls.
11233339	Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont caractérisées par la production d'interleukine-17 (IL-17, également appelée IL-17A), d'IL-17F, d'IL-21, et d'IL-22, ainsi que potentiellement de TNF-α et d'IL-6 lors de certaines stimulations. L'IL-23, qui favorise le développement des cellules Th17, ainsi que l'IL-17 et l'IL-22 produites par les cellules Th17, jouent des rôles essentiels dans diverses maladies inflammatoires, telles que l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, la polyarthrite rhumatoïde, la colite et l'hépatite induite par la Concanavaline A. Dans cette revue, nous résumons les caractéristiques du rôle fonctionnel des cellules Th17, en mettant particulièrement l'accent sur les cytokines liées aux cellules Th17, telles que l'IL-17, l'IL-22 et l'IL-23, dans les modèles murins et les maladies inflammatoires humaines.
11238784	Les récepteurs X des lipides (LXRs) et le récepteur X des acides biliaires (FXR) sont des récepteurs nucléaires qui agissent comme des capteurs intracellulaires pour les stérols et les acides biliaires, respectivement. En réponse à leurs ligands, ces récepteurs induisent des réponses transcriptionnelles qui maintiennent une régulation équilibrée et finement ajustée du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires. Les LXRs permettent également le stockage efficace de l'énergie dérivée des glucides et des lipides, tandis que l'activation du FXR entraîne une diminution globale des niveaux de triglycérides et une modulation du métabolisme du glucose. L'interaction élégante et double entre ces deux systèmes de récepteurs suggère qu'ils ont coévolué pour constituer un système hautement sensible et efficace pour le maintien de l'homéostasie des graisses corporelles totales et du cholestérol. Des preuves émergentes indiquent que l'action spécifique des tissus de ces récepteurs est également cruciale pour le bon fonctionnement des systèmes cardiovasculaire, immunitaire, reproducteur, pancréatique endocrinien, rénal et nerveux central. Ensemble, les LXRs et le FXR représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement et la prévention de nombreuses maladies métaboliques et liées aux lipides.
11238951	Le virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi (VHK), également appelé virus de l'herpès humain de type 8, est systématiquement identifié dans le sarcome de Kaposi, le lymphome à épanchement primaire (LEP) et la maladie de Castleman multicentrique. Nous rapportons ici quatre cas de lymphomes solides porteurs du VHK survenus chez des patients atteints du SIDA (cas 1 à 3) et chez une personne séronégative pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (cas 4). Les patients présentaient des masses extranodales dans l'abdomen (cas 1, 3 et 4) ou la peau (cas 2), ainsi qu'une atteinte ganglionnaire associée à un sarcome de Kaposi (cas 3). Le tractus gastro-intestinal était impliqué chez deux patients (cas 1 et 3). Les patients n'ont pas développé d'épanchement lymphomateux. Le VHK a été détecté dans les cellules tumorales de tous les cas par immunohistochimie et par réaction en chaîne par polymérase. Le virus d'Epstein-Barr a été détecté dans deux des cas liés au VIH. Tous les lymphomes solides positifs au VHK présentaient une morphologie cellulaire de type LEP. Pour étudier la relation de ces troubles avec le LEP et avec d'autres lymphomes diffus à grandes cellules associés au SIDA, les lymphomes solides positifs au VHK ont été testés pour l'expression d'un ensemble de gènes précédemment identifiés par analyse de profilage génique comme définissant les cellules tumorales du LEP. Les résultats ont montré que l'expression de cet ensemble de gènes dans les lymphomes positifs au VHK est similaire à celle du LEP, mais distincte des lymphomes diffus à grandes cellules associés au SIDA négatifs au VHK. En raison des caractéristiques pathobiologiques des lymphomes solides positifs au VHK qui imitent étroitement celles du LEP, nos résultats suggèrent que les lymphomes solides positifs au VHK devraient être considérés comme une variante tissulaire du LEP classique, indépendamment du statut VIH.
11244195	MOTIVATION L'alignement précis des données RNA-seq à haut débit est un problème complexe et encore non résolu en raison de la structure non contiguë des transcrits, des longueurs de lecture relativement courtes et de l'augmentation constante du débit des technologies de séquençage. Les aligneurs RNA-seq actuellement disponibles souffrent de taux d'erreurs de mappage élevés, de vitesses de mappage lentes, de limitations de longueur de lecture et de biais de mappage. RÉSULTATS Pour aligner notre vaste ensemble de données RNA-seq du Transcriptome ENCODE (plus de 80 milliards de lectures), nous avons développé le logiciel Spliced Transcripts Alignment to a Reference (STAR) basé sur un algorithme d'alignement RNA-seq inédit qui utilise une recherche séquentielle de graines mappables maximales dans des tableaux de suffixes non compressés, suivie d'une procédure de regroupement et de raccordement des graines. STAR surpasse les autres aligneurs d'un facteur supérieur à 50 en termes de vitesse de mappage, alignant 550 millions de lectures appariées 2 × 76 pb sur le génome humain par heure sur un serveur de 12 cœurs modeste, tout en améliorant simultanément la sensibilité et la précision de l'alignement. En plus de la détection non biaisée de jonctions canoniques, STAR peut découvrir des épissages non canoniques et des transcrits chimériques (de fusion), et est également capable de mapper des séquences d'ARN de longueur complète. En utilisant le séquençage Roche 454 d'amplicons de réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse, nous avons validé expérimentalement 1960 nouvelles jonctions d'épissage intergéniques avec un taux de succès de 80-90 %, corroborant la haute précision de la stratégie de mappage STAR. DISPONIBILITÉ ET IMPLEMENTATION STAR est implémenté en tant que code C++ autonome. STAR est un logiciel open source gratuit distribué sous licence GPLv3 et peut être téléchargé depuis http://code.google.com/p/rna-star/.
11246427	CONTEXTE Le sodium alendronate réduit le risque de fractures chez les femmes ménopausées ayant des fractures vertébrales, mais ses effets sur le risque de fractures n'ont pas été étudiés chez les femmes sans fractures vertébrales. OBJECTIF Tester l'hypothèse selon laquelle 4 ans de traitement par alendronate diminueraient le risque de fractures cliniques et vertébrales chez les femmes ayant une faible densité minérale osseuse (DMO) mais sans fractures vertébrales. CONCEPTION Essai randomisé, en aveugle, contrôlé par placebo. CADRE Onze centres de recherche clinique communautaires. SUJETS Femmes âgées de 54 à 81 ans avec une DMO du col fémoral de 0,68 g/cm² ou moins (Hologic Inc, Waltham, Mass) mais sans fracture vertébrale ; 4 432 ont été randomisées pour recevoir de l'alendronate ou un placebo, et 4 272 (96 %) ont complété les mesures des résultats lors de la dernière visite (en moyenne 4,2 ans plus tard). INTERVENTION Toutes les participantes déclarant des apports en calcium de 1 000 mg/j ou moins ont reçu un supplément contenant 500 mg de calcium et 250 UI de cholécalciférol. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 5 mg/j d'alendronate sodium pendant 2 ans, suivis de 10 mg/j pour le reste de l'essai. PRINCIPAUX CRITÈRES D'ÉVALUATION Fractures cliniques confirmées par des rapports radiographiques, nouvelles déformations vertébrales détectées par des mesures morphométriques sur les radiographies, et DMO mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X. RÉSULTATS L'alendronate a augmenté la DMO à tous les sites étudiés (P<.001) et a réduit les fractures cliniques de 312 dans le groupe placebo à 272 dans le groupe d'intervention, mais sans signification statistique (réduction de 14 % ; risque relatif [RR], 0,86 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,73-1,01). L'alendronate a réduit les fractures cliniques de 36 % chez les femmes avec une ostéoporose de base au niveau du col fémoral (>2,5 écarts-types en dessous de la moyenne normale des jeunes adultes ; RR, 0,64 ; IC à 95 %, 0,50-0,82 ; différence traitement-contrôle, 6,5 % ; nombre de patients à traiter [NNT], 15), mais il n'y a eu aucune réduction significative parmi celles ayant une DMO plus élevée (RR, 1,08 ; IC à 95 %, 0,87-1,35). L'alendronate a diminué le risque de fractures vertébrales radiographiques de 44 % globalement (risque relatif, 0,56 ; IC à 95 %, 0,39-0,80 ; différence traitement-contrôle, 1,7 % ; NNT, 60). L'alendronate n'a pas augmenté le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux ou autres. CONCLUSIONS Chez les femmes ayant une faible DMO mais sans fractures vertébrales, 4 ans de traitement par alendronate ont augmenté en toute sécurité la DMO et diminué le risque de première déformation vertébrale. L'alendronate a significativement réduit le risque de fractures cliniques chez les femmes atteintes d'ostéoporose, mais pas chez celles ayant une DMO plus élevée.
11250124	Le recyclage des vésicules synaptiques implique l'endocytose médiée par AP-2/clathrine, mais il n'est pas connu si la voie endosomale est également nécessaire. Les souris déficientes en complexe AP-1-sigma1B spécifique aux tissus présentent un recyclage des vésicules synaptiques altéré dans les synapses hippocampiques. Le complexe AP-1-sigma1A, exprimé de manière ubiquitaire, médie le tri des protéines entre le réseau trans-Golgi et les endosomes précoces. Les vertébrés expriment trois isoformes de la sous-unité sigma1 : A, B et C. Les expressions de sigma1A et sigma1B sont les plus élevées dans le cerveau. La reformation des vésicules synaptiques dans les neurones en culture provenant de souris déficientes en sigma1B est réduite lors de la stimulation, et des intermédiaires endosomaux de grande taille s'accumulent. Les souris déficientes en sigma1B présentent une coordination motrice réduite et une mémoire spatiale à long terme sévèrement altérée. Ces données révèlent un mécanisme moléculaire pour une grave déficience mentale liée à l'X chez l'humain.
11254040	La tuberculose multirésistante (TBM-R) est un problème de santé publique croissant. En raison de la durée prolongée du traitement et de l'utilisation simultanée de plusieurs médicaments de seconde ligne, les événements indésirables liés aux médicaments (EIM) sont considérés comme la principale préoccupation clinique chez les patients recevant un traitement anti-TBM-R. Pour évaluer la fréquence et le type des EIM liés au traitement de la TBM-R. La Cochrane Library, MEDLINE et EMBASE ont été consultées de leur création jusqu'au 1er octobre 2012, avec une recherche manuelle supplémentaire dans l'International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. Les études avec des EIM disponibles ont été sélectionnées si les patients atteints de TBM-R étaient traités par un régime incluant des médicaments de seconde ligne. Les estimations combinées de l'incidence de chaque type spécifique d'EIM ont été calculées avec des intervalles de confiance à 95 % en utilisant un modèle à effets aléatoires. Parmi les 5346 patients inclus, 2602 (57,3 %) ont présenté au moins un type d'EIM. Les trois effets secondaires les plus courants étaient les troubles gastro-intestinaux (32,1 %), l'ototoxicité (14,6 %) et les troubles psychiatriques (13,2 %). Les analyses de sous-groupes basées sur chaque caractéristique (population étudiée, tuberculose préalablement traitée, prévalence du virus de l'immunodéficience humaine et durée du traitement) n'ont montré aucune différence significative entre les groupes. De plus, parmi les 1519 patients ayant développé des EIM avec des données disponibles sur l'impact sur le traitement de la TBM-R, 70,4 % ont nécessité un changement de traitement de la TBM-R. Les événements indésirables étaient fréquents chez les cas de TBM-R, survenant dans plus de la moitié des cas, avec plus des deux tiers nécessitant un changement de traitement anti-TBM-R. Les patients atteints de TBM-R doivent être surveillés de près et gérés de manière proactive pour les effets secondaires pendant le traitement, en particulier pour l'ototoxicité et les troubles psychiatriques.
11254556	La potentialisation à long terme synaptique (LTP) au niveau des neurones spinaux, qui transmettent directement les informations spécifiques à la douleur de la périphérie au cerveau, a été proposée comme un déclencheur de l'hypersensibilité à la douleur dans les états pathologiques. Des études antérieures ont impliqué fonctionnellement la voie récepteur NMDA-NO et le second messager en aval, le cGMP, dans ces processus. Étant donné que le cGMP peut influencer de manière large divers canaux ioniques, kinases et phosphodiestérases, de manière pré- et post-synaptique, l'identité précise des cibles du cGMP médiant la LTP spinale, leurs mécanismes d'action et leur localisation dans la circuiterie spinale restent encore flous. Ici, nous avons découvert que la Protéine Kinase G1 (PKG-I) localisée présynaptiquement dans les terminaisons des nocicepteurs joue un rôle essentiel dans l'expression de la LTP spinale. En utilisant le système Cre-lox P, nous avons généré des souris knockout spécifiques aux nocicepteurs, dépourvues de PKG-I spécifiquement dans les terminaisons présynaptiques des nocicepteurs dans la moelle épinière, mais pas dans les neurones post-synaptiques ou ailleurs (souris SNS-PKG-I(-/-)). Des enregistrements par patch-clamp ont montré que la LTP induite par l'activité au niveau des synapses identifiées entre les nocicepteurs et les neurones spinaux projetant vers la substance grise péri-aqueducale (PAG) était complètement abolie chez les souris SNS-PKG-I(-/-), bien que la transmission synaptique basale n'était pas affectée. Les analyses des taux d'échec synaptique et des rapports de stimulation en doublets ont indiqué un rôle de la PKG-I présynaptique dans la régulation de la probabilité de libération du neurotransmetteur. Le récepteur de l'inositol 1,4,5-triphosphate 1 et la myosine light chain kinase ont été identifiés comme des cibles de phosphorylation clés de la PKG-I présynaptique dans les neurones nociceptifs. Enfin, des analyses comportementales in vivo ont montré des défauts marqués chez les souris SNS-PKG-I(-/-) dans plusieurs modèles d'hypersensibilité nociceptive induite par l'activité, et des études pharmacologiques ont identifié une contribution claire de la PKG-I exprimée dans les terminaisons spinaux des nocicepteurs. Nos résultats indiquent donc que des mécanismes présynaptiques impliquant une augmentation de la probabilité de libération des nocicepteurs sont opérationnels dans l'expression de la LTP synaptique sur les neurones de projection spinale-PAG et que la PKG-I localisée dans les terminaisons présynaptiques des nocicepteurs joue un rôle essentiel dans ce processus pour réguler la sensibilité à la douleur.
11255504	Le système de mutagénèse par transposon Sleeping Beauty (SB) est un outil puissant qui facilite la découverte de mutations accélérant la tumorigenèse. Dans cette étude, nous avons cherché à identifier des mutations qui coopèrent avec MYC, l'un des gènes les plus fréquemment dysrégulés dans les malignités humaines. Nous avons réalisé un criblage génétique direct avec un modèle murin de cancer du foie induit par MYC en utilisant la mutagénèse médiée par SB. Nous avons séquencé les insertions dans 63 nodules tumoraux du foie et identifié au moins 16 gènes/locus contribuant à un développement tumoral accéléré. Le knockdown par ARN interférent dans une lignée cellulaire de progéniteurs hépatiques a validé trois de ces gènes, Ncoa2/Src-2, Zfx, et Dtnb, comme suppresseurs de tumeurs dans le cancer du foie. De plus, la délétion de Ncoa2/Src-2 chez la souris prédispose à la tumorigenèse hépatique induite par la diéthylnitrosamine. Ces résultats révèlent des gènes et des voies qui restreignent fonctionnellement la tumorigenèse hépatique médiée par MYC et pourraient donc fournir des cibles pour la thérapie du cancer.
11271123	Le cancer de l'endomètre est associé à des anomalies numériques et structurelles des chromosomes, à une instabilité des microsatellites (MSI), ainsi qu'à des altérations qui activent les oncogènes et inactivent les gènes suppresseurs de tumeurs. L'objectif de cette étude était de caractériser un ensemble de cancers de l'endomètre en utilisant plusieurs techniques moléculaires génétiques et immunohistochimiques. Quatre-vingt-seize cas ont été examinés pour des altérations génomiques par MSI, hyperméthylation du promoteur MLH1, expression des protéines p53 et de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ainsi que pour les mutations des gènes PTEN, PIK3CA, KRAS et BRAF. Au moins une altération a été identifiée dans 48 des 87 (55%) échantillons testés pour PTEN, ce qui en fait l'anomalie la plus courante dans cette étude. Une altération de PIK3CA a été observée dans 16 (17%) échantillons. Vingt-neuf des 94 (31%) tumeurs testées pour la MSI présentaient un phénotype MSI-H. Parmi les 29 cas MSI-H, 24 (83%) étaient positifs pour la méthylation du promoteur MLH1. Vingt-trois (82%) des 28 cas MSI-H avec des résultats d'immunohistochimie montraient une perte d'expression de MLH1/PMS2 (n=19), MSH2/MSH6 (n=2), ou MSH6 uniquement (n=2). Parmi les 19 cas MSI-H avec perte de MLH1/PMS2 en immunohistochimie, 18 étaient positifs et 1 était équivoque pour l'hyperméthylation du promoteur MLH1. Douze des 94 cas (13%) analysés pour les mutations KRAS présentaient une mutation. Aucune mutation BRAF V600E n'a été identifiée. Cette étude fournit une analyse moléculaire génétique complète des cibles couramment analysées dans une large cohorte de cancers de l'endomètre.
1127562	Les animaux multicellulaires éliminent rapidement les cellules mourantes de leur organisme. De nombreux mécanismes qui médiatisent cette élimination cellulaire sont conservés au cours de l'évolution. Ici, nous identifions srgp-1 comme un régulateur négatif de l'élimination cellulaire chez Caenorhabditis elegans et les cellules mammifères. La perte de la fonction de srgp-1 entraîne une amélioration de l'engloutissement des cellules apoptotiques, tandis que la surexpression de srgp-1 inhibe l'élimination des corps cellulaires apoptotiques. Nous montrons que SRGP-1 fonctionne dans les cellules engloutissantes et agit comme une protéine activatrice de GTPase (GAP) pour CED-10 (Rac1). Intéressamment, la perte de la fonction de srgp-1 favorise non seulement l'élimination des cellules déjà mortes, mais aussi celle des cellules ayant été poussées au bord de la mort par des insultes apoptotiques, nécrotiques ou cytotoxiques sublétales. En revanche, un engloutissement altéré permet aux cellules endommagées d'échapper à l'élimination, ce qui entraîne une survie à long terme accrue. Nous proposons que C. elegans utilise la machinerie d'engloutissement dans le cadre d'un mécanisme de surveillance primitif, mais conservé au cours de l'évolution, qui identifie et élimine les cellules non viables au sein d'un tissu.

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NanoSciFact - French

This dataset is the French version of the NanoSciFact benchmark from the NanoBEIR multilingual collection.

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This dataset is derived from lightonai/nanobeir-multilingual.

NanoBEIR is a smaller version of the BEIR benchmark designed for efficient evaluation of information retrieval models.

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corpus: The document collection to search through
queries: The search queries
qrels: Relevance judgments (query-document pairs with relevance scores)

Usage

from datasets import load_dataset

# Load the different configurations
corpus = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_French", "corpus")
queries = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_French", "queries")
qrels = load_dataset("wissamantoun/NanoSciFact_French", "qrels")

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